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作为糖原合酶{3}3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物: 本发明涉及作为糖原合酶{3}3β(GSK‑3β)抑制剂的1H‑吲唑‑3‑甲酰胺化合物及其在治疗GSK‑3β‑相关疾病中的用途，例如，(i)胰岛素抵抗疾病；(ii)神经变性疾病；(iii)情感障碍；(iv)精神分裂性障碍；(...; G·弗尔洛蒂C·卡瓦里斯基亚R·布翁菲戈里欧R·姆布拉托T·亚科安杰利

督脉电针通过调控糖原合酶{3}3β及其磷酸化水平减少脊髓损伤大鼠神经细胞凋亡: 2024年; 目的:观察督脉电针对脊髓损伤(SCI)大鼠糖原合酶{3}3β(GSK-3β)蛋白及其磷酸化水平及神经元凋亡的影响,探讨督脉电针治疗SCI的部分作用机制。方法:SD大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组,每组15只。采用改良式Allen’s打击装置制备SCI大鼠模型。电针组电针“大椎”“命门”,每次20 min,每天治疗1次,治疗28 d。分别于第1、7、14、21、28天进行BBB行为学评分评价大鼠后肢运动功能;HE染色法观察大鼠脊髓组织病理形态改变;免疫组织化学法、Western blot法检测大鼠脊髓组织GSK-3β及其Ser9位点磷酸化表达水平;TUNEL染色法观察脊髓组织神经元凋亡指数(AI)。结果:与假手术组比较,术后各时点模型组大鼠BBB评分下降(P<0.01);造模后7~28 d,与模型组比较,电针组BBB评分升高(P<0.05,P<0.01)。模型组大鼠SCI区域脊髓组织结构紊乱,炎性浸润严重;电针组大鼠脊髓组织结构较完整,组织空腔及炎性浸润减少。与假手术组比较,模型组大鼠脊髓组织中GSK-3β蛋白的表达量增高(P<0.01),p-GSK-3β蛋白的表达降低(P<0.01),AI上升(P<0.01);与模型组相比,电针组大鼠脊髓组织中GSK-3β蛋白的表达降低(P<0.05),p-GSK-3β蛋白的表达升高(P<0.01),AI降低(P<0.01)。结论:督脉电针可改善SCI大鼠神经功能损伤症状,减少脊髓组织神经元的凋亡,可能是通过调控GSK-3β蛋白及其磷酸化水平实现的。; 高效铭李志刚姚海江赵亚莉胡煜李奕彤吴萌于子津; 关键词：脊髓损伤电针督脉糖原合酶激酶3Β 细胞凋亡

作为糖原合酶{3}3(GSK3)抑制剂的三环化合物及其用途: 本公开提供式(I)化合物，及其盐、溶剂合物、水合物、多晶形物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和前药。所提供的化合物可用于抑制激酶，例如，糖原合酶激酶3(GSK3)。与GSK3P和/或其它激酶相比，所提供...; F.F.瓦格纳M.威维尔A.J.坎贝尔J.R.萨彻E.霍尔森B.S.卢卡斯T.陈

糖原合酶{3}3β抑制剂TDZD-8对急性肝细胞损伤中自噬及NLRP3炎性小体的影响被引量：2: 2023年; 目的探讨糖原合酶{3}3β(glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)抑制剂TDZD-8在急性肝细胞损伤衰竭模型中对细胞自噬及NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3,NLRP3)炎性小体的影响。方法体外培养人正常肝细胞L02细胞,CCK-8法测定不同浓度TDZD-8对L02细胞活性的影响;将细胞分为3组(对照组、模型组、TDZD-8组),经处理后,试剂盒检测细胞上清液中游离DNA(cell-free DNA,cf-DNA)及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)含量;免疫荧光法检测3组细胞第9位丝氨酸磷酸化的GSK3β(p-GSK3β,Ser9)表达含量;Western blot法检测3组细胞中NLRP3、白细胞介素-18(interleukin-18,IL-18)、IL-1β、UNC-51样{3}1(UNC-51-like kinase 1,ULK-1)、Beclin1及p62蛋白水平变化。结果CCK-8结果显示,在TDZD-8浓度≤20μmol/L时药物对细胞活性无明显影响。3组细胞经处理后,与对照组比较,模型组p-GSK3β(Ser9)荧光强度明显减弱,GSK3β被激活,同时上清液中cf-DNA和LDH水平明显升高,NLRP3、IL-18和IL-1β蛋白水平也明显升高,而自噬相关蛋白ULK1和Beclin1蛋白水平明显下降,p62水平升高,自噬水平受到抑制(P<0.05)。经TDZD-8处理后,与模型组比较,细胞p-GSK3β(Ser9)荧光强度明显增强,上清液中cf-DNA和LDH水平显著降低,NLRP3、IL-18和IL-1β蛋白水平也明显降低,而自噬水平显著升高(P<0.05)。结论TDZD-8在急性肝细胞损伤衰竭的模型中能够抑制NLRP3炎性小体活化同时激活细胞自噬起到保护作用。; 张丹眉石春霞龚作炯; 关键词：糖原合酶激酶3Β 自噬急性肝衰竭

糖原合酶{3}3β抑制剂TDZD-8对急性肝衰竭小鼠肝组织炎症的保护作用研究被引量：1: 2023年; 目的探索糖原合酶{3}3β(GSK3β)抑制剂TDZD-8对急性肝衰竭(ALF)小鼠的保护作用。方法将24只小鼠随机分为对照组、模型组和TDZD-8处理组,给予D-Gal和LPS腹腔注射,制备ALF模型,分别给予生理盐水或TDZD-8干预。采用ELISA法检测肝组织匀浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)水平,采用蛋白印迹法检测肝组织IL-18、IL-1β、UNC-51样{3}1(ULK1)、Beclin 1和P62蛋白表达。结果模型组血清ALT、AST和TBIL水平分别为(3460.8±105.2)U/L、(2710.4±84.3)U/L和(93.8±1.1)μmol/L,显著高于对照组【分别为(28.1±4.2)U/L、(25.78±2.5)U/L和(3.4±0.4)μmol/L,P<0.05】,而TDZD-8处理组各指标均显著降低【分别为(370.1±7.1)U/L、(277.3±20.3)U/L和(35.1±0.8)μmol/L,P<0.05】;模型组肝组织匀浆TNF-α、IL-1β和血清无细胞游离(cf)-DNA水平分别为(3004.6±239.2)pg/mL、(469.6±56.7)pg/mL和(772.2±192.2)ng/mL,经TDZD-8处理后,各指标均显著降低【分别为(2353.3±284.7)pg/mL、(339.2±48.7)pg/mL和(180.0±15.4)ng/mL,P<0.05】;模型组肝组织IL-18和IL-1β相对表达量较对照组显著增强(P<0.05),而TDZD-8处理组小鼠蛋白相对表达量较模型组显著减弱(P<0.05);模型组肝组织ULK1和Beclin1相对表达量均显著低于对照组(P<0.05),而P62蛋白表达显著高于对照组(P<0.05),经TDZD-8处理,肝组织ULK1和Beclin1相对表达量显著高于模型组,而P62蛋白表现显著降低(P<0.05)。结论在急性肝衰竭小鼠,抑制GSK3β活性能够上调自噬水平,改善肝组织炎症因子的释放,从而起到保护肝脏作用。; 张丹眉石春霞陈倩张璐懿张清奇邹旭晨龚作炯; 关键词：急性肝衰竭自噬糖原合酶激酶3Β 细胞因子

高糖微环境下糖原合酶{3}3β抑制剂Tideglusib干预大鼠骨髓间充质干细胞的增殖及成骨分化被引量：1: 2023年; 背景:高糖环境能够抑制骨髓间充质干细胞的增殖和成骨分化能力,如何提高成骨细胞在高糖状态下的生物学活性,是改善糖尿病患者种植体骨结合的关键。目的:探究非ATP竞争性的特异性糖原合{3}激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)抑制剂Tideglusib在高糖微环境下对大鼠骨髓间充质干细胞成骨分化的影响。方法:采用全骨髓贴壁法培养并纯化大鼠骨髓间充质干细胞,将骨髓间充质干细胞分为4组:正常对照组(5.5 mmol/L葡萄糖),Tideglusib+正常对照组(5.5 mmol/L葡萄糖+20 nmol/L Tideglusib),高糖组(25.5 mmol/L葡萄糖),Tideglusib+高糖组(25.5 mmol/L葡萄糖+20 nmol/L Tideglusib)。①CCK-8法检测细胞的增殖情况;②成骨诱导培养4,7 d后检测碱性磷酸{3}的活性;③成骨诱导培养21 d后采用茜素红染色检测钙化结节的形成;④细胞接种24 h后鬼笔环肽染色观察细胞的初期黏附形态;⑤RT-qPCR检测成骨基因Runx2、OPN的mRNA表达,Western blot检测β-catenin和p-GSK-3β的蛋白表达。结果与结论:①Tideglusib(20 nmol/L)不仅显著促进骨髓间充质干细胞的增殖(P<0.05),还能逆转高糖环境对骨髓间充质干细胞增殖的抑制作用(P<0.05);②Tideglusib(20 nmol/L)显著减轻高糖环境对碱性磷酸{3}活性的抑制作用(P<0.05),并促进高糖状态下钙化结节产生(P<0.05);③Tideglusib(20 nmol/L)能够改善骨髓间充质干细胞被高糖环境破坏的黏附形态;④与高糖组比较,在高糖环境下Tideglusib(20 nmol/L)可上调成骨基因Runx2、OPN的mRNA表达(P<0.05);⑤与高糖组比较,在高糖环境下Tideglusib(20 nmol/L)可上调Wnt/β-catenin信号通路相关靶点β-catenin蛋白的表达,下调p-GSK-3β蛋白的表达(P<0.05);⑥结果表明,Tideglusib(20 nmol/L)能够通过激活Wnt/β-catenin信号通路从而逆转高糖环境对骨髓间充质干细胞初期黏附形态的破坏以及对细胞增殖和成骨分化的抑制。; 罗文豪冯乐黄海霞刘敏王频; 关键词：骨髓间充质干细胞成骨分化 WNT/Β-CATENIN

糖原合酶{3}3(GSK3)介导的胰岛素对糖原合酶2(GYS2)的抑制调节被引量：1: 2022年; 本文基于Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立理论模型研究肝癌(HCC)进展过程的微环境中,糖原合酶{3}3(GSK3)介导的胰岛素对糖原代谢的抑制调节,以及P53蛋白恢复调节糖原代谢异常的作用.分析了胰岛素激活AKT{3}影响GYS2磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性,以及P53通过抑制AKT,对GYS2磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性异常的调节恢复特性.研究发现,胰岛素激活并提升AKT的表达水平,经过AKT的催化作用,GSK3的表达被抑制减弱,进而增强了GYS2的磷酸化和失活.在胰岛素浓度较低的情况下,GYS2去磷酸化激活的昼夜节律性会被改变,进而改变了GYS2昼夜节律的合成规律.在较高胰岛素浓度条件下,去磷酸化的GYS2(dGYS2)随时间演变的周期振荡性会被极大地改变,GYS2昼夜节律的合成规律被破坏.改变P53的表达水平,我们发现,P53对较低和较高胰岛素浓度条件下dGYS2异常的昼夜节律演化性,有明显的调节恢复作用.理论结果符合实验,并进一步分析了GSK3介导的胰岛素调节GYS2磷酸化/去磷酸化转变的昼夜节律性的调节机理,以及P53对GYS2磷酸化/去磷酸化转变异常的调节恢复特性,进而揭示了HCC发生发展的一种致癌、抑癌机理,可为设计阻断致癌转变的通路治疗方案提供理论依据.; 周圣曜赵新军; 关键词：胰岛素 P53蛋白

淫羊藿素对腹膜纤维化大鼠糖原合酶{3}3β、β连环蛋白的影响被引量：5: 2021年; 目的:探讨淫羊藿素对腹膜纤维化大鼠糖原合酶{3}3β(GSK-3β)、β连环蛋白(β-catenin)的影响。方法:30只健康SD大鼠随机分为假手术组(10只)、造模组(20只)。造模组大鼠采用0.1%葡萄糖氯己定腹腔注射建立腹膜纤维化模型,造模成功后随机分为模型组和淫羊藿素组,淫羊藿素组按3 mg/kg剂量灌胃,假手术组、模型组给予等量生理盐水,连续6周,处死大鼠,取腹膜组织。采用HE染色观察腹膜组织病理变化;Masson染色观察腹膜组织胶原纤维化;免疫组化法、ELISA法检测腹膜组织GSK-3β、β-catenin水平;Western blot检测腹膜组织GSK-3β、p-GSK-3β、β-catenin蛋白表达。结果:与假手术组比较,模型组腹膜组织腹膜增厚,胶原纤维增加,腹膜组织GSK-3β、p-GSK-3β、β-catenin表达明显升高(P<0.05)。与模型组比较,淫羊藿素可减轻腹膜增厚并减少腹膜组织胶原纤维,明显降低腹膜组织GSK-3β、p-GSK-3β、β-catenin蛋白表达(P<0.05)。结论:淫羊藿素可减轻腹膜纤维化大鼠腹膜增厚及腹膜组织胶原纤维,抑制GSK-3β、β-catenin的表达,具有抗腹膜纤维化的重要作用。; 李林煜陈烨甘平; 关键词：腹膜纤维化淫羊藿素糖原合酶激酶3Β Β连环蛋白胶原纤维

用β型糖原合酶{3}3抑制剂治疗特发性肺纤维化: 描述了药物组合物和方法，其依赖于糖原合{3}激酶3(β型；GSK‑3β)抑制剂(最优选9‑ING‑41)以在数种小鼠模型中抑制体内纤维化肺重塑(包括肌成纤维细胞增殖和分化为纤维化成纤维细胞)。用临床上可用的特异性抑制剂9‑I...; 托里·A·塔克史蒂文·艾德尔; 文献传递

作为糖原合酶{3}3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物: 本发明涉及作为糖原合酶{3}3β(GSK‑3β)抑制剂的1H‑吲唑‑3‑甲酰胺化合物及其在治疗GSK‑3β‑相关疾病中的用途，例如，(i)胰岛素抵抗疾病；(ii)神经变性疾病；(iii)情感障碍；(iv)精神分裂性障碍；(...; G·弗尔洛蒂C·卡瓦里斯基亚R·布翁菲戈里欧R·姆布拉托T·亚科安杰利; 文献传递

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