国家自然科学基金(81171221)
- 作品数：10 被引量：62H指数：7
- 相关作者：张月华刘晓燕吴希如姜玉武杨小玲更多>>
- 相关机构：北京大学第一医院北京积水潭医院首都医科大学附属北京儿童医院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金北京市重点实验室更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 家族性Dravet综合征家系临床表型特点和基因突变研究被引量：9
- 2016年
- 目的研究家族性Dravet综合征（Ds）家系成员的临床表型和基因突变，为遗传咨询提供指导。方法收集2005年2月至2016年3月在北京大学第一医院儿科门诊就诊的家族性Ds家系的临床资料和外周血DNA，采用Sanger测序和多重连接依赖探针扩增技术（MLPA）筛查SCNlA基因突变；采用靶向捕获二代测序癫痫基因检测包对未发现SCNlA突变的家系进行筛查。结果共收集6个家族性Ds家系，每个家系均有2例Ds受累者，其中2个家系为姐妹或姐弟同患，2个家系为母子或母女同患，1个家系为单卵双胎同患，1个家系为异卵双胎同患。6个Ds家系中，5个家系发现携带SCNlA基因突变（R101Q、R377X、1390P、F1486L、RlZ45X），其中3个家系证实为SCNlA遗传性杂合突变，均来自母源，母亲表型为DS或热性惊厥附加症（FS＋）；2个家系Sanger测序结果高度怀疑父母一方可能为SCNlA突变嵌合体，携带突变的父或母表型均正常。余1个家系未发现SCNlA基因突变，送检癫痫基因检测包未发现Ds其他候选基因突变，父母表型正常。结论家族性Ds可表现为患儿及父母一方同患或同胞共患，多数为SCNlA基因突变所致，少数致病基因尚未明确；家族性DS多数为遗传性突变，包括父母一方可能为突变嵌合体；携带SCNIA突变的父母一方临床表型可为DS、FS＋或表型正常。
- 田小娟张月华杨小玲许小菁刘爱杰曾琦刘晓燕杨志仙姜玉武吴希如
- 关键词：DRAVET综合征家族性嵌合体
- Dravet综合征少见致病基因突变及临床表型分析被引量：10
- 2017年
- 目的研究Dravet综合征（Ds）少见致病基因突变，并对携带少见致病基因突变的患儿进行基因型-表型：分析。方法收集2005年2月至2016年8月在北京大学第一医院儿科就诊的Ds患儿，采用Sanger测序及多重连接依赖的探针扩增（MLPA）方法筛查SCN1A及PCDH19基因突变，对SCN1A及PCDH19基因突变阴性的患儿进行癫痫基因靶向捕获二代测序；分析携带少见致病基因突变患儿的临床表型特点。结果在670例Ds患儿中，SCN1A突变阳性者556例（83．0％），PCDH19突变阳性者6例，余108例SCN1A及PCDH19突变筛查阴性者送检癫痫基因靶向捕获二代测序，发现12例携带其他致病基因突变，其中GABRA1杂合突变3例，GABRG2杂合突变2例，GABRB2杂合突变2例，SCN2A杂合突变1例，TBC1lD24复合杂合突变2例，ALDH7A，复合杂合突变2例。6例PCDH19杂合突变者发作均有丛集性，仅1例病翟甲曾出现癫痫持续状态；2例GABRB2杂合突变者发作控制相对好；2例TBC1lD24复合杂合突变者均出现多次肌阵挛持续状态；2例ALDH7A1复合杂合突变者加用维生素B6发作控制。未发现GABRG2、SCN2A和GABRA1基因突变导致的Ds表型有特异性。结论中国Ds患儿可出现的少见致病基因突变包括PCDH19、GABRG2、SCN2A、GABRA1、GABRB2、TBC11D24和ALDH7A1基因。GABRB2和TBC11D24基因突变的发现扩展了Ds的致病基因谱。PCDH19突变者丛集性发作突出，癫痫持续状态少见；GABRB2突变者发作相对容易控制；TBC1lD24复合杂合突变者肌阵挛发作持续状态突出。
- 田小娟张月华曾琦张静刘爱杰杨小玲姜玉武吴希如
- 关键词：DRAVET综合征基因突变基因型表型
- Dravet综合征670例患儿预后随访研究被引量：3
- 2020年
- 目的通过对670例Dravet综合征(DS)患儿进行随访,对其预后进行总结。方法收集2005年2月至2016年8月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿,建立临床资料登记表,完善基因检查。通过门诊复诊及电话随访的方式对DS患儿的预后进行随访。结果670例DS患儿中,存在SCN1A突变者556例(556/670例,83.0%),随访608例(90.7%,608/670例),失访62例(失访率为9.3%,62/670例);末次随访中位年龄8岁5个月。82例(82/608例,13.5%)发作曾控制1年以上,中位随访年龄9岁2个月。其中38例再次出现发作(38/82例,46.3%),主要诱发因素为发热(34例)或漏服抗癫痫药物(2例)。分析发作曾控制1年以上的相关因素,发现携带SCN1A错义突变者、遗传性突变者、年龄相对较大者发作控制相对较好。随访的608例患儿中,死亡25例(25/608例,4.1%),发生死亡的中位年龄为4岁;12例因病程中出现长时间的癫痫持续状态,并多器官衰竭死亡。7例为可能的癫痫猝死,2例为呕吐窒息死亡,1例外伤后死亡,余3例死因不详。结论DS为难治性癫痫,但少数患儿发作可控制1年以上,携带SCN1A错义突变者、遗传性突变者、年龄相对较大者发作控制相对较好。DS病死率高,死亡原因主要为癫痫持续状态后多脏器衰竭和可能的癫痫猝死。
- 田小娟张月华张月华许小菁杨小玲刘爱杰曾琦张静姜玉武
- 关键词：DRAVET综合征预后
- SCN1A基因突变阳性的Dravet综合征早期临床特点被引量：11
- 2014年
- 目的 探讨Dravet综合征（DS）的早期临床特点和诊断要点.方法 收集DS患儿及其父母临床资料和外周血DNA,进行SCN1A基因突变筛查;回顾性分析187例SCN1A基因突变阳性的DS患儿1岁之前发作的特点,及诱发发作的因素.结果 本组187例DS患儿中,男103例,女84例.起病年龄2～12个月,中位起病年龄为6个月,其中73.8％（138/187例）的患儿首次发作年龄＜7个月.1岁之前曾有发热诱发发作持续时间＞ 15 min者占71.7％（134/187例）,＞30 min者占47.6％（89/187例）;24h内出现热性惊厥≥2次者占66.3％（124/187例）;83.4％（156/187例）的患儿曾出现半侧阵挛和（或）局灶性发作.具备2条复杂热性惊厥（CFS）特点者占41.2％（77/187例）,具备3条CFS特点者占41.2％（77/187例）.本组65.2％（122/187例）的患儿在1岁之前曾有低热诱发发作（体温＜ 38℃）,30.5％（57/187例）的患儿曾有疫苗接种诱发发作.31.6％（59/187例）的患儿1岁之前出现无热惊厥.结论 DS患儿热性惊厥起病年龄早,多数在出生7个月内.当患儿具备2条或2条以上CFS特点时,应高度怀疑DS的可能性,尽早进行SCN1A基因突变筛查.Dra-vet综合征的早期诊断有助于指导临床选择合适的抗癫（痫）药物.
- 许小菁张月华孙慧慧刘晓燕杨小玲熊晖包新华王爽姜玉武
- 关键词：DRAVET综合征突变热性惊厥
- Dravet综合征SCN1A基因新生突变的来源研究被引量：5
- 2015年
- 目的研究Dravet综合征患儿SCN1A基因新生突变的来源，为遗传咨询及产前基因诊断提供指导。方法收集Dravet综合征患儿及其父母外周血DNA，应用Sanger测序进行SCNlA基因突变检测，应用等位基因特异性PCR方法分析新生突变的家系突变等位基因的来源；对于父源等位基因存在新生突变的家系，提取其父亲精液DNA，分析精液细胞中是否存在突变。结果22例携带SCN1A新生突变的患儿中，19例（86．4％）的突变位于父源等位基因，3例（13．6％）位于母源等位基因。9例父源等位基因突变患儿父亲的精液细胞中均未发现相应突变。结论Dravet综合征患儿SCN1A基因新生突变多位于父源等位基因，患儿父亲精液中未发现基因突变，有待进一步研究。
- 孙慧慧张月华徐小菁刘晓燕吴希如
- 关键词：DRAVET综合征
- Dravet综合征SCN1A基因突变的遗传特点及表型研究被引量：10
- 2012年
- 目的研究Dravet综合征（Dravetsyndrome，DS）患儿SCN1A基因突变类型和遗传特点，分析家系受累成员临床表型及基因型与表型相关性。方法收集181例DS患儿及其父母临床资料及外周血DNA，对父母是受累者的临床表型进行分析，并采用PCR—DNA直接测序和多重连接依赖的探针扩增技术进行SCN1A基因突变筛查。结果共发现128例患儿有SCN1A突变，突变率占70．7％（128／181）。其中包括60例（46．9％）错义突变，55例（43．0％）截断突变，10例（7．8％）剪切位点突变，3例（2．3％）有SCN1A基因片段缺失或重复。证实5例患儿其突变（Y349C、T1658M、T841fsx842、w190R、C373fsx378）遗传自父母一方，遗传突变占3．9％（5／128），其中1例父亲为突变嵌合体（C373fsx378）。5例携带突变的父母一方中，1例表型正常，其余4例表型包括热性惊厥1例，热性惊厥附加症2例，无热的全面强直阵挛发作1例。结论DS患儿SCN1A基因突变率较高，突变类型以错义突变、截断突变为主，少数患儿为SCN1A基因片段缺失或重复。DS患儿SCN1A基因突变以新生突变为主，少数为来源于父母一方的遗传性突变，父母可为sCNIA突变嵌合体，携带突变的父母一方表型正常或较轻。
- 许小菁张月华孙慧慧刘晓燕姜玉武吴希如
- 关键词：DRAVET综合征突变嵌合体
- 全面性癫痫伴热性惊厥附加症39个家系的临床表型和SCNlA基因突变分析被引量：12
- 2012年
- 目的分析全面性癫痫伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizuresplus，GEFS^＋）家系的临床表型，并筛查家系钠离子通道α1亚单位基因SCNIA突变，分析GEFS^＋基因型与表型的相关性。方法收集先证者及其家系成员临床资料及外周血DNA，对家系受累者临床表型进行分析，并采用PCR和DNA直接测序的方法进行SCNlA基因突变筛查。结果在39个GEFS^＋家系中，共有196例受累者，每个家系中有2-22例受累者不等。196例受累者的临床表型包括热性惊厥（febrile seizures，FS）92例（46．9％），热性惊厥附加症（febrile seizuresplus，FS^＋）62例（31．6％），FS或FS^＋伴部分性发作12例（6．1％），无热全面强直阵挛发作（afebrile generalized tonic-clonic seizures，AGTCS）11例（5．6％），肌阵挛失张力癫痫8例（4．1％），Dravet综合征2例（1．0％），儿童失神癫痫1例（0．5％），FS^＋伴肌阵挛发作1例（0．5％），AGTCS和肌阵挛发作1例（0．5％），部分性发作1例（0．5％），发作分类不能明确5例（2．6％）。39个GEFS^＋家系中发现4个家系（10．3％）有SCNlA基因突变，其中3例错义突变（N935H、R101Q、G1382R），1例碱基缺失（C373fsx378）。3例有错义突变的家系表型包括FS、FS^＋、FS^＋伴部分性发作和AGTCS。截断突变位点C373fsx378的家系表型包括FS、FS^＋和Dravet综合征。有错义突变R101Q的家系其先证者的母亲和有截断突变C373fsx378的家系先证者的父亲均为体细胞突变嵌合体，表型均为FS^＋。结论GEFS^＋家系最常见的表型为FS和FS^＋，最严重的表型为Dravet综合征。GEFS^＋家系SCNlA基因突变率约为10％，突变类型以错义突变为主，可有截断突变。GEFS^＋家系中少数受累成员SCNIA突变可为体细胞嵌合体，表型相对较轻。
- 许小菁张月华孙慧慧刘晓燕吴沪生吴希如
- 关键词：表型基因全面性癫痫伴热性惊厥附加症SCN1A
- Dravet综合征患儿癫痫持续状态导致急性脑病的临床及头颅影像学表现被引量：11
- 2017年
- 目的 总结Dravet综合征（DS）患儿发生癫痫持续状态导致的急性脑病的临床和头颅影像学特点.方法 回顾性收集2005年2月至2016年8月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿的临床资料并筛查SCN1A基因突变,对发生癫痫持续状态后出现急性脑病（昏迷≥24 h）的DS患儿进行随访,总结其临床及头颅影像学表现.结果 共随访412例DS患儿,其中22例（男9例、女13例）发生急性脑病.发生急性脑病的22例患儿中SCN1A基因突变阳性者18例,阴性者4例;发生急性脑病时的年龄为6月龄～ 10岁;抽搐持续时间为40 min ～9 h,其中21例发病前有高热,1例体温正常;发作后昏迷持续2～20 d.发生急性脑病后9例死亡,13例出现严重智力、运动倒退;13例存活的患儿末次随访距离急性脑病发生中位时间为2年3个月（7个月～4年4个月）,9例患儿在大运动、反应或语言方面有不同程度的恢复,4例无明显好转;癫痫发作与出现急性脑病之前比较,6例未再出现发作,4例发作减少,3例无明显差异,其中2例出现痉挛发作.6例患儿可获得急性期头颅磁共振成像（MRI）结果,提示双侧（2例）或一侧（4例）大脑半球弥漫性肿胀,其中2例伴大脑皮层下白质长T1长T2信号;13例存活的患儿恢复期头颅MRI均提示不同程度的大脑皮层萎缩,其中4例伴小脑萎缩,1例伴右侧脑桥萎缩,4例伴皮层下或侧脑室旁白质异常信号,2例伴右侧海马硬化,1例伴双侧基底节异常信号.结论 DS患儿在病程中出现高热时易发生癫痫持续状态,严重者可导致急性脑病甚至死亡,存活者可遗留神经系统后遗症.头颅MRI急性期表现为脑水肿,恢复期表现为不同程度的大脑皮层萎缩,少数可伴小脑、脑桥萎缩,海马硬化或白质、基底节异常信号.
- 田小娟张月华刘爱杰杨小玲曾琦杨志仙叶锦棠刘晓燕姜玉武吴希如
- 关键词：癫痫持续状态急性脑病
- 547例Dravet综合征患儿SCN1A基因突变与遗传特点研究被引量：11
- 2016年
- 目的 研究Dravet综合征(Dravet syndrome,DS)患儿SCN1A基因突变与遗传特点,分析家系成员临床表型.方法 收集2005年2月-2015年4月在北京大学第一医院儿科就诊的DS患儿及其家系成员的临床资料及外周血DNA,采用Sanger测序和多重连接依赖的探针扩增技术(Multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)进行SCN1A基因突变筛查.结果 共收集547例DS患儿,有379例(69.3%)发现SCN1A基因突变,其中错义突变179例(47.2%),无义突变78例(20.6%),移码突变77例(20.3%),剪切位点突变37例(9.8%),基因片段缺失或重复8例(2.1%).379例SCN1A突变阳性的DS患儿中,354例均获得其父母外周血DNA,证实新生突变占92.9%(329/354),遗传性突变占7.1%(25/354),遗传性突变包括5例父母一方为突变嵌合体.25例携带突变的父母一方中有1例表型为DS,11例表型为热性惊厥附加症,9例表型为热性惊厥,4例表型正常.结论 DS患儿SCN1A基因突变阳性率高,突变类型以错义突变和截断突变(包括无义突变和移码突变)为主,少数患儿为该基因片段缺失或重复;DS患儿SCN1A基因突变以新生突变为主,少数为遗传性突变,父母一方可为该基因突变嵌合体;携带突变的父母一方表型轻重不等,父母一方为突变嵌合体者临床表型轻或正常.
- 田小娟张月华杨小玲许小菁刘爱杰刘晓燕杨志仙吴晔姜玉武吴希如
- 关键词：DRAVET综合征
- 原钙黏蛋白19（PCDH19）基因相关癫痫研究进展被引量：2
- 2017年
- 原钙黏蛋白19（PCDH19）基因相关癫痫是一种特殊X连锁遗传疾病，女性和嵌合体男性受累，男性半合子不受累。近年来，有关PCDH19基因相关癫痫的报道逐渐增多，PCDH19基因已成为重要的癫痫致病基因之一。现对PCDH19基因及蛋白结构功能，PCDH19基因相关癫痫的遗传方式、致病机制、临床特点、治疗及基因型－表型相关性的研究进展进行综述。
- 刘爱杰张月华
- 关键词：突变
