“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09103-007)
- 作品数：4 被引量：9H指数：2
- 相关作者：张宝旭贾凤兰吴学银刘昕何月莹更多>>
- 相关机构：北京大学北京市预防医学研究中心更多>>
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- 相关领域：医药卫生理学更多>>
- 2,4-二羟基二苯甲酮对可卡因致小鼠肝毒性及神经毒性的保护作用被引量：4
- 2012年
- 目的:探索2,4-二羟基二苯甲酮(2,4-dihydroxybenzophenone,BP-1)对可卡因所致肝毒性及神经毒性的保护作用,并对其作用机制进行初步探讨。方法:BP-1抗可卡因肝毒性实验采用雄性ICR小鼠,BP-1(100,200,400mg/kg体重)灌胃预给药4 d,末次给药30 min后,皮下注射给予可卡因75 mg/kg,24 h后处死。全自动生化仪检测血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)活性;制备肝匀浆,改良Hission法测定肝中还原型谷胱甘肽(reduced glu-tathione,GSH)、氧化型谷胱甘肽(oxidized glutathione,GSSG)含量,硫代巴比妥酸(thibabituric acid,TBA)法测定肝中丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量;HE染色处理肝组织切片,光学显微镜观察病理学改变。BP-1抗可卡因神经毒性实验采用雄性ICR小鼠,BP-1(100,200,400 mg/kg体重)灌胃预给药3 d,末次给药30 min后,皮下注射给予可卡因20 mg/kg,记录小鼠0～180 min的自主活动次数。结果:BP-1抗可卡因致肝毒性实验结果发现,与溶剂对照组比较,可卡因模型组小鼠血清中ALT[(1 571±1 161)IU/L vs.(30±16)IU/L,P<0.05]、AST[(408±226)IU/L vs.(101±12)IU/L,P<0.05]和LDH[(3 963±1 431)IU/L vs.(1 935±287)IU/L,P<0.05]活性升高,差异有统计学意义。肝组织中GSH/GSSG比值[(5.11±0.63)vs.(6.88±1.13),P<0.05]下降,MDA含量[(1.97±1.36)μmol/g vs.(0.07±0.06)μmol/g,P<0.01]增加,差异有统计学意义。肝小叶中心出现大量坏死细胞。与可卡因模型组比较,BP-1各剂量组血清ALT[(112±96)IU/L,(54±20)IU/L,(35±15)IU/L,P<0.05]、AST[(130±33)IU/L,(107±5)IU/L,(99±9)IU/L,P<0.05]和LDH[(1 667±564)IU/L,(1 507±365)IU/L,(1 249±349)IU/L,P<0.01]水平显著降低,差异具有统计学意义。肝组织中GSH/GSSG比值[(7.33±1.84),(9.28±0.67),(10.5±1.20),P<0.05]升高,MDA[(1.82±1.19)μmol/g,(0.49±0.31)μmol/g,(0.35±0.30)μmol/g,P<0.05]含量下降,差异具有统计学意义。肝小叶中�
- 吴学银薛茹刘昕贾凤兰阮明张宝旭
- 关键词：可卡因药物毒性
- 1,3-二苯-1,3-丙二酮在小鼠体内的组织分布被引量：1
- 2012年
- 目的:研究1,3-二苯-1,3-丙二酮(1,3-diphenyl-1,3-propanedione,DPPD)在小鼠体内各组织中的分布特征。方法:雄性ICR小鼠灌胃给予DPPD后,于不同时间点采集小鼠肝、心、脾、肺、肾及肌组织,以高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定各组织中DPPD的浓度。Thermo Kinetica 4.4.1软件计算药物代谢动力学参数。结果:灌胃给予小鼠DPPD后,DPPD浓度在肝、肾组织中较高(肝AUCtot=41.92μg.h/g,肾AUCtot=40.40μg.h/g),给药后肝、肺组织内的药物浓度迅速达到最大值,Tmax分别为0.32 h和0.33 h,而肌组织的药物浓度则在3.85 h时才达到最大值。DPPD在肝内浓度的最大值Cmax=31.20μg/mL,该浓度值亦为所有受检组织中的最高浓度。给药后24 h仍能在各组织中检测到较低浓度的DPPD。结论:DPPD在各组织中分布不均,肝、肾和肌组织中药物分布量较大,而肺、脾组织中分布较少,且各组织中药物浓度的动态变化规律也各不相同。
- 田寒梅崔蓉何月莹吕艳张宝旭
- 关键词：药代动力学小鼠
- 高效液相色谱法测定小鼠血浆中1,3-二苯-1,3-丙二酮及其药代动力学研究被引量：2
- 2010年
- 目的:建立小鼠血浆中1,3-二苯-1,3-丙二酮(1,3-diphenyl-1,3-propanedione,DPPD)的高效液相色谱测定法,应用该方法测定DPPD在小鼠体内的药代动力学参数,并为DPPD的临床应用提供依据。方法:采用正交试验设计法优化小鼠血浆样本的前处理方法,Symmetry C18色谱柱分离,保留时间定性,内标法定量。雄性ICR小鼠灌胃给予DPPD,不同时间点内眦取血,测定DPPD的经时血药浓度。Thermo Kinetica4.4.1软件计算相应的药代动力学参数。结果:小鼠血浆中DPPD浓度在0.05μg/ml～20μg/ml范围内线性关系良好(r>0.99);加标回收率为91.7%～102.7%。血浆样品在-80℃冰箱中至少可保存15 d。主要药代动力学参数为:t1/2=3.24±0.78 h,Tmax=2.50±0.42 h,Cmax=1.30±0.84μg/ml,AUC0～∞=6.63±2.80 h.μg/ml。结论:该方法准确、灵敏,适用于DPPD小鼠体内药代动力学研究。
- 田寒梅崔蓉何月莹吕艳张宝旭
- 关键词：小鼠血浆高效液相色谱法药代动力学
- 2,4-二羟基二苯甲酮对DMN致小鼠急性肝毒性保护作用被引量：5
- 2014年
- 目的探索2，4-二羟基二苯甲酮（BP-1）对二甲基亚硝胺（DMN）所致小鼠急性肝损伤的保护作用。方法将体重18～22g的ICR小鼠随机分为对照组、模型组、BP-1低、中、高组（200、400、800mg／kg）灌胃给药4d，末次给药30min后腹腔注射给予DMN22mg／kg，24h处死，测定谷丙转氨酶（ALT），谷草转氨酶（AST），乳酸脱氢酶（LDH）活性；测定肝脏还原性谷胱甘肽（GSH），氧化型谷胱甘肽（GSSG）和丙二醛（MDA）含量；观察肝脏病理组织学变化。结果与对照组比较，模型组小鼠血清ALT、AST、LDH活性均明显升高（P〈0．01），MDA含量[（0．256±0．059）μmol／g]升高（P〈0．01），肝小叶出现大量坏死细胞；与模型组比较，BP-1各剂量组小鼠血清ALT、AST、LDH水平均明显下降（P〈0．05），肝组织中GSH／GSSG比值升高（P〈0．01），高剂量BP-1组小鼠肝脏MDA含量[（0．062±0．034）μmol／g]明显下降（P〈0．01），肝小叶坏死区域减少。结论2，4-二羟基二苯甲酮对DMN所致小鼠急性肝损伤有保护作用。
- 祝靓靓吴学银刘昕贾凤兰张宝旭
- 关键词：肝脏毒性保肝作用
