北京市自然科学基金(7092075)
- 作品数：11 被引量：69H指数：5
- 相关作者：陈忠斌邢雅玲陈晓娟孙莉杨宇东更多>>
- 相关机构：军事医学科学院内蒙古农业大学中国农业科学院哈尔滨兽医研究所更多>>
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- 相关领域：生物学医药卫生更多>>
- SARS冠状病毒PLpro蛋白酶对泛素样分子的DUB活性被引量：4
- 2011年
- SARS冠状病毒基因组中非结构基因nsp3编码的木瓜样蛋白酶(PLpro)在病毒基因组复制及逃避宿主天然免疫中发挥重要作用,是研发抗病毒药物的重要靶标.SARS冠状病毒PLpro是一种病毒编码的去泛素化酶(DUB).为深入研究SARS冠状病毒PLpro对泛素样分子(ubiquitin-likeprotein,UBL)的DUB特性,本研究构建缺失PLpro N末端泛素样结构域(Ubl)和下游跨膜结构域(TM)的PLpro构建体(constructs),并构建3种缺失蛋白酶催化活性的突变体,检测PLpro对泛素样分子干扰素刺激基因15(ISG15)及SUMO-1的作用.实验结果表明,PLpro和PLpro-TM在细胞内具有很强的去ISG(DeISGylation)活性;缺失PLpro N末端泛素样结构域(Ubl)对PLpro的去ISG15活性没有影响;对PLpro蛋白酶活性位点C1651和H1812突变后,PLpro-TM的去ISG15活性消失,而对D1826位点突变后不影响此活性.PLpro不具有去SUMO(DeSUMOylation)活性,而PLpro-TM具有一定的去SUMO活性;PLpro催化活性相关的3个关键氨基酸残基Cys-His-Asp突变后对去SUMO活性有一定的影响.研究结果提示,SARS PLpro除了具有DUB的活性,还具有体内去ISG活性和去SUMO活性;PLpro蛋白酶活性与其去ISG活性之间有一定相关性;PLpro去SUMO-1活性具有TM依赖性.SARS冠状病毒PLpro对泛素样分子作用特性的研究为阐明病毒逃避宿主天然免疫机制和开发新型抗病毒药物提供重要的理论依据.
- 陈晓娟杨宇东孙莉胡日查邢雅玲陈忠斌
- 关键词：SARS冠状病毒SUMO-1
- 抗病毒天然免疫通路中IRF-3调控新机制被引量：1
- 2009年
- 干扰素调节因子-3(interferonregulatoryfactor-3,IRF-3)是IRF家族中重要转录因子之一,在调控干扰素(interferon,IFN)基因表达和抗病毒天然免疫反应中具有重要作用.最新发现的MITA(mediator of IRF-3 activation,又称STING/ERIS)蛋白是宿主抗病毒天然免疫反应中的一种重要调节分子.病毒侵染时,MITA与IRF-3相互作用,特异性激活IRF-3,并募集TANK结合激酶1(TANKbindingkinase 1,TBK1)与IFN通路中的线粒体抗病毒信号蛋白MAVS(mitochondrial anti-viralsignaling protein)形成复合物,且MITA可被TBK1磷酸化,诱导Ⅰ型IFN及IFN刺激基因(interferonstimulate genes,ISG)的表达,诱发抗病毒天然免疫反应.同时还发现,泛素连接酶RNF5(ringfingerprotein 5)可对MITA发生泛素化修饰从而抑制其对IRF-3活化,实现对宿主抗病毒天然免疫反应负调节作用.本室研究发现,严重性急性呼吸系统综合症冠状病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus,SARS-CoV)和人类新型冠状病毒(human coronavirus NL63,HCoV-NL63)的木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)利用其特有的去泛素化酶(deubiquitinase,DUB)活性,通过宿主细胞泛素-蛋白酶体信号系统对IRF-3的泛素化等翻译后修饰进行调节,从而成为该种病毒逃逸机体抗病毒防御系统主要手段之一.
- 刘殿波钱远宇张七斤陈忠斌
- 关键词：干扰素
- 人Toll样受体靶向药物研究进展被引量：4
- 2010年
- Toll样受体(TLR)是一类模式识别受体,通过多种信号传递改善免疫系统功能,活化NF-κB信号通路,调节TNF-α、ILs和IFN-α等多种细胞因子分泌,在天然免疫系统中发挥重要作用,在免疫学及药物研究领域受到广泛关注。TLR种类众多,配体广泛,可以作为治疗微生物感染、炎症、自身免疫性疾病、肿瘤及放射损伤等疾病的药物靶点,是免疫治疗的重要切入点。研究人员已经对数十种TLR靶向药物进行了研究。对TLR结构特征、信号传递以及靶向药物的特点和研究现状进行综述,分析其在免疫治疗方面的优劣势,也为下一步药物研究提供一定的理论依据。
- 邢雅玲任乐宁陈晓娟陈忠斌
- 关键词：TOLL样受体抗肿瘤药物抗病毒药物免疫治疗
- 猪流行性腹泻病毒(PEDV)与抗病毒天然免疫被引量：25
- 2011年
- 猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrhea virus,PEDV)是引起猪流行性腹泻病等肠道疾病的一种动物冠状病毒.PEDV与宿主系统相互作用,特别是其对宿主抗病毒天然免疫调节作用和机制是目前动物冠状病毒研究的基础科学问题之一.基于作者近几年来对人类重要冠状病毒对宿主抗病毒天然免疫系统调节作用的研究,本文对PEDV基因组与编码蛋白主要功能以及PEDV调节宿主抗病毒天然免疫反应及其可能机制的进展和现状进行了分析.与人类冠状病毒相似,PEDV编码的木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)是一个多功能蛋白酶,除了蛋白酶活性外,还具有去泛素化酶(DUB)活性和宿主干扰素拮抗活性,是PEDV编码的一种新型病毒来源DUB和宿主干扰素拮抗蛋白.这些研究为阐明PEDV对宿主抗病毒天然免疫反应调节作用和其致病机制提供了重要的理论依据,为研制新型PEDV免疫防治措施提供了重要理论基础.
- 张百灵陈建飞邢雅玲冯力陈忠斌
- 关键词：猪流行性腹泻病毒干扰素
- SARS冠状病毒PLpro蛋白酶的结构与功能被引量：17
- 2010年
- SARS冠状病毒基因组编码2种病毒蛋白酶,即木瓜样蛋白酶(PLpro)和3C样蛋白酶(3CLpro).其中,PLpro蛋白酶结构与功能研究是近年来冠状病毒分子生物学研究的热点之一.PLpro蛋白酶参与SARS冠状病毒1a(1ab)复制酶多聚蛋白N端部分的切割加工,是SARS冠状病毒复制酶复合体(RC)形成的重要调节蛋白分子;最新研究表明,SARS冠状病毒PLpro蛋白酶是一种病毒编码的去泛素化酶(DUB),对细胞蛋白具有明显去泛素化作用;而且对泛素(Ub)和泛素样分子ISG15均具有活性.PLpro蛋白酶对宿主抗病毒天然免疫反应具有负调节作用,是SARS冠状病毒的一种重要干扰素拮抗分子.PLpro蛋白酶是一种多功能病毒蛋白酶.本文结合作者课题组研究工作,对SARS冠状病毒PLpro蛋白酶结构和功能研究最新进展进行综述.
- 杨宇东孙莉陈忠斌
- 关键词：SARS冠状病毒
- 泛素样蛋白ISG15在抗病毒天然免疫中的作用被引量：7
- 2010年
- 干扰素刺激基因15(ISG15)编码的蛋白是抗病毒天然免疫通路中的重要调节因子,病毒感染和干扰素刺激均可强烈诱导ISG15的表达。ISG15是最早发现的泛素样蛋白,可对细胞内多种蛋白进行修饰并调节蛋白功能,但不介导蛋白质的降解,在机体抗病毒天然免疫反应中发挥重要作用,其机制尚未完全明确。近几年对ISG15的研究有所突破,发现了ISG15在抗病毒天然免疫反应中的新功能。我们简要概述了泛素样蛋白ISG15的概况、修饰酶系统及ISG15在抗病毒天然免疫反应中功能的研究进展。
- 胡日查杨宇东孙莉邢雅玲陈晓娟张七斤陈忠斌
- 病原DNA识别及其诱导天然免疫调节机制研究进展被引量：2
- 2011年
- 机体天然免疫系统拥有一系列可以探测和抵制微生物侵袭的机制.目前,关于病原RNA的细胞内识别机制有了较为深入的研究和相关报道,但细胞内病原DNA的识别和相应的天然免疫应答机制仍未完全被揭示.阐明上述机制有助于了解和治疗一系列微生物感染相关的疾病,包括病毒和细菌感染类疾病、病毒相关的肿瘤、自身免疫性疾病等.近年来,细胞内多个充当"DNA传感器"的分子和干扰素调节分子被认为在细胞质DNA诱导宿主天然免疫反应过程中起着关键性调节作用.综述了对细胞内病原DNA的主要识别分子、信号通路以及相关的天然免疫调控机制.
- 邢雅玲郑洋王凯陈晓娟陈忠斌
- 关键词：DNA传感器天然免疫干扰素
- NL63冠状病毒木瓜样蛋白酶去泛素化酶活性和对宿主抗病毒天然免疫反应调节作用被引量：8
- 2010年
- 引起人类呼吸道感染的冠状病毒已多达5种.冠状病毒与宿主相互作用决定了其致病性和免疫特性.冠状病毒感染后宿主会立即启动抗病毒天然免疫反应,而人类冠状病毒往往会编码特定蛋白逃逸或抑制宿主的天然免疫反应.NL63冠状病毒是一种新型人类冠状病毒,其非结构蛋白nsp3编码2个木瓜样蛋白酶(PLP)核心结构域PLP1和PLP2.前期研究发现,人类冠状病毒PLP2是一种病毒编码的去泛素化酶(DUB),但是对其DUB特性和功能还不清楚.研究发现,NL63冠状病毒PLP1和PLP2两个核心结构域中只有PLP2具有DUB活性,而且,PLP2的DUB活性对K48和K63连接的多聚泛素化修饰不表现明显特异性.同时,蛋白酶活性催化位点C1678和H1836突变后对其DUB活性有明显抑制作用,而蛋白酶活性催化位点D1849突变后对DUB活性无影响.其次,PLP2而非PLP1核心结构域能够明显抑制仙台病毒和重要信号蛋白(RIG-I、ERIS/STING/MITA)激活的干扰素表达,表明PLP2是一种冠状病毒编码的干扰素拮抗剂,而且PLP2的干扰素拮抗作用不完全依赖其蛋白酶活性.机制研究表明,PLP2能够与干扰素表达通路中的重要调节蛋白RIG-I和ERIS发生相互作用,通过对RIG-I和ERIS的去泛素化负调控宿主抗病毒天然免疫反应.此外,PLP2除利用DUB活性抑制干扰素表达外,很可能存在不依赖自身催化活性的其他组分共同抑制干扰素的产生.以上研究对阐明人类新发冠状病毒免疫和致病机理以及抗病毒药物研发具有重要参考价值。
- 孙莉杨宇东刘殿波邢雅玲陈晓娟陈忠斌
- 细胞自噬在病毒感染与免疫调节中的作用机制被引量：7
- 2011年
- 细胞自噬(autophagy)是一种主要由溶酶体介导的降解通路,作为细胞维持内环境稳态的一种保护性机制,不仅通过将长寿命蛋白和衰老细胞器降解为小肽或氨基酸为细胞提供再生资源,而且也可作为防御机制抵抗病原微生物感染和寄生.自噬缺失与许多疾病如癌症、心血管疾病等的发生关系密切,在机体生理、病理过程中发挥重要作用.本文拟就细胞自噬与病毒感染、机体免疫的关系加以综述,以期为研究细胞自噬的发生、参与机体免疫、发挥抗病毒感染作用及其分子机制提供参考,也为进一步研究抗病毒治疗的靶标提供新思路.
- 王凯郑洋邢雅玲陈晓娟陈忠斌
- 关键词：细胞自噬天然免疫适应性免疫病毒感染
- 人类冠状病毒调节宿主抗病毒天然免疫分子机制被引量：4
- 2010年
- SARS冠状病毒和正在全球流行的猪源H1N1型流感病毒等人类新发呼吸道病毒对人类生命健康构成严重威胁.人类重要呼吸道病毒与宿主抗病毒天然免疫的关系是近年来研究热点.SARS冠状病毒等很多RNA病毒能够编码某种蛋白质,抑制干扰素表达以及干扰素介导的抗病毒信号通路.人类冠状病毒木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLP)利用其自身去泛素化酶(DUB)活性,使干扰素表达通路中重要调节蛋白发生去泛素化,从而抑制干扰素信号传导.同时,PLP蛋白酶通过阻碍干扰素表达信号通路中最新发现的重要调节蛋白ERIS(也称MITA/STING)二聚化,使其失活并丧失激活干扰素通路的功能,这些发现对于阐明人类重要呼吸道病毒对宿主细胞抗病毒天然免疫反应的调节作用及其机制具有重要意义,为人类新发病毒致病机理、免疫防治以及抗病毒药物研究提供新的思路.
- 孙莉刘殿波杨宇东邢雅玲陈晓娟陈忠斌
- 关键词：冠状病毒干扰素
