AIM:Salvianolic Acid B(SAB) is the major effective component of the water-soluble extract of the Salvia miltio...
ZHAO Di~1,HAN De-en~1,GAO Zi-dong~2,LI Ting-ting~1,ZHANG Ge~1,CHEN Xi-jing~(1*) 1 Center of Drug Metabolism and Pharmacokinetics,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,Jiangsu,China
目的探讨通过酮洛芬(KP)代谢参数的变化分析肝脏功能的可能性。方法以KP为工具药,用四氯化碳(CCl_4)和α-萘异硫氰酸酯(ANIT)建立急性肝损伤大鼠模型。体内实验,KP 20 mg·kg^(-1)iv后,测定大鼠血浆、胆汁中KP及其Ⅱ相代谢物酮洛芬葡萄糖醛酸结合物(S-KPG和R-KPG)。体外微粒体孵育实验,测定KP葡萄糖醛酸化反应v_(max)和K_m。结果体内实验结果显示,与对照组相比,CCl_4肝损伤模型大鼠KPG累计胆排泄率降低[(54±18)% vs (90±7)%],ANIT肝损伤模型大鼠的KPG胆排泄几乎完全被抑制[(4.9±2.0)%]。与对照组比,CCl_4和ANIT肝损伤模型组KP药动学参数lgAUC_(0～∞)增加[(5.26±0.19),(5.05±0.10) vs (4.67±0.07)]、~t1/2β延长[(284.2±150.0),(129.0±37.0)min vs (67.8±21.7)min]、清除率降低[(0.046±0.019),(0.080±0.011)mL·min^(-1) vs (0.169±0.026)mL·min^(-1)],血浆KPG浓度明显升高。与对照组比较,ANIT肝损伤模型组血浆S-KPG的AUC_(0～∞)增高了约10倍。微粒体孵育试验表明,与对照组比,CCl_4和ANIT肝损伤模型组大鼠肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性有轻至中度降低,v_(max):(0.9±0.5),(1.1±0.6)mmol·g^(-1)·min^(-1) vs (2.9±0.9)mmol·g^(-1)·min^(-1);K_m:(6.8±1.6),(5.4±1.5)mmol·L^(-1) vs (13.6±1.2)mmol·L^(-1)。结论急性肝损伤时KP药代动力学参数发生改变,说明可以通过考察KP的动力学参数的变化,尤其是lgAUC_(0～∞),t_(1/2β),清除率和KPGs累计胆排泄率,来反映肝功能情况。
