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S-DABO类非核苷类逆转录酶抑制剂分子对接及Field-Based QSAR研究（英文）被引量：1: 2017年; HIV-1逆转录酶抑制剂是鸡尾酒疗法,即高效抗逆转录病毒治疗的主要组成成分,S-DABO系列化合物及其类似骨架对HIV-1逆转录酶表现出良好的抑制活性。本文基于公共骨架叠合的方法生成了基于场的三维定量构效关系模型(Field-based QSAR model),并通过高斯立体场、静电场、疏水场、氢键供体场、氢键受体场和芳环场来表征。对应的统计学参数训练集交叉验证相关系数R_(CV)~2为0.5949,相关系数R^2为0.8421,测试集Q^2为0.5486,测试集相关系数Pearson-r为0.7460。通过分子对接,分子结合口袋分析以及三维等势图分析,我们得到了关键的药效基团与相互作用:(i)化合物与氨基酸残基Tyr181,Tyr188,Trp229存在π-π相互作用,与His236之间存在σ-π相互作用;(ii)化合物与Lys101之间存在氢键,与Tyr188之间存在卤键。对接分析和Field-based QSAR模型可以为新型HIV-1逆转录酶抑制剂的设计提供借鉴和帮助。; 樊宁宁刘振明王孝伟刘俊义; 关键词：HIV-1逆转录酶分子对接

3-取代-4-(2-甲基环己氧基)-6-苯乙基吡啶酮的路线改进(英文): 2014年; 反式3异丙基4(2甲基环己氧基)6苯乙基吡啶酮,作为逆转录酶抑制剂,对野生型HIV1病毒株和突变株均具有非常高效的活性。为了进一步研究该化合物,其原始合成路线应被缩短以提高总收率。我们设计了一条有效的合成策略,以更高的收率得到目标化合物。; 刘香宜曹源源张羽杨全志王孝伟刘俊义; 关键词：HIV-1 非核苷类逆转录酶抑制剂

相似的吡啶酮类化合物具有显著不同的抗HIV-1逆转录酶活性（英文）被引量：1: 2018年; 在结构多样的非核苷类逆转录酶抑制剂中,吡啶酮类化合物对于HIV-1野生株病毒和突变株病毒均表现出了良好活性。在对课题组前期的吡啶酮类抑制剂LAM-trans进行结构改造的过程中,我们发现在4位引入氮原子可以显著改善化合物的水溶性,但是结构中哌啶N原子的质子化导致了化合物与结合口袋疏水作用力的减弱。特别的是,质子化改变了脂环在疏水口袋中的取向,进而阻碍了关键卤素键的形成并最终导致抗HIV-1逆转录酶活性的巨大改变。这些研究结果,为以后吡啶酮类化合物的结构改造提供了一定的理论基础和实验依据。; 刘芸奇李茜茜豆晓东田超张志丽刘俊义王孝伟; 关键词：HIV-1逆转录酶分子对接

蛋氨酸合酶活性筛选体系的建立: 2012年; 钴胺素依赖的蛋氨酸合酶催化N5-甲基四氢叶酸转移甲基至同型半胱氨酸生成蛋氨酸和四氢叶酸,直接参与蛋氨酸循环、叶酸循环及含硫氨基酸代谢,与DNA、蛋白质合成及生物甲基化有密切关系。本研究采用蛋白层析技术,将大鼠肝匀浆经超声破碎和高速离心处理后,依次经过DE-52批处理、Q Sepharose Fast Flow离子交换层析和CHT陶瓷羟基磷灰石吸附柱层析进行纯化,并对纯化产物进行了SDS-PAGE和Western blotting鉴定。采用分光光度法测定蛋氨酸合酶的活性,对纯化酶的酶促反应动力学进行了研究,确定了最佳反应条件,动力学结果显示蛋氨酸合酶的双底物酶促反应的机制为乒乓机制。研究表明,采用层析技术纯化得到的蛋氨酸合酶适用于以其为靶点的化合物高通量筛选。; 郭莹李超张志丽田超王孝伟刘俊义; 关键词：分离纯化叶酸拮抗剂

吡啶酮类HIV-1非核苷逆转录酶抑制剂:组合优化设计策略: 2020年; 随着艾滋病病毒在全球范围内的迅速传播和耐药性的日益严重,开发新型有效的抗艾滋病药物显得尤为迫切。非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)以其结构多样性、独特的作用机制、高效低毒等特点,成为对抗HIV感染最重要的抗逆转录病毒药物之一。吡啶酮衍生物作为NNRTIs的一种,在近几十年的研究中取得了令人瞩目的成果。在这篇综述中,我们概述了当前药物设计和药物化学方面的研究,为发展下一代吡啶酮类HIV-1 NNRTIs提供思路。; 李茜茜刘乾盛涛刘俊义王孝伟; 关键词：逆转录酶非核苷类逆转录酶抑制剂

(1E)-2-(3',4'-二羟基苯基)乙烯磺酸苯酯类神经保护剂的合成及活性评估(英文): 2013年; 本文以咖啡酸苯乙酯为先导物设计合成了一系列(1E)-2-(3',4'-二羟基苯基)乙烯磺酸苯酯类化合物作为抗肌萎缩侧索硬化症的药物,并对其神经保护作用进行了活性评估,结果表明将咖啡酸苯乙酯的羧酸酯结构替换成磺酸酯结构后,在LPS诱导BV2细胞产生炎症测定药物神经保护活性的模型中,化合物的活性没有明显提高在过氧化氢H2O2诱导PC12细胞氧化损伤测定药物神经保护活性的模型中,所合成的化合物神经保护作用与咖啡酸苯乙酯处于同一水平。; 陈柱佗宁显玲刘俊义; 关键词：咖啡酸苯乙酯神经保护

胸苷酸合酶的表达、纯化和抑制剂筛选体系的建立(英文): 2013年; 胸苷酸合酶(TS)催化人体内脱氧胸苷酸唯一的从头合成反应,是抗叶酸代谢类药物的重要靶点。为方便地筛选化合物对TS的抑制活性,本论文建立了重组人TS为基础的表达、纯化和活性筛选体系,并以其为基础进行了新化合物的TS抑制活性筛选,其中4个化合物显示出了较好的抑制活性,阳性对照药物雷替曲塞的IC50值为3.4μM。实验结果表明该方法具有方便、快速和稳定的特点。; 李超郭莹田超周受辛闫汝峰张志丽王孝伟刘俊义

4,6-二苄基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮的合成及抗HIV-1活性(英文): 2011年; 本文报道了4,6-二苄基-3-氰基-2(1H)-吡啶酮的合成方法。合成了重要中间体3-氧代-4-苯基丁酸乙酯,为合成不同的6位取代的吡啶酮类化合物提供方法。对合环产物的脱羧条件进行了优化,经过甲氧基保护,以n-BuLi作为强碱,与溴苄反应得到目标化合物11。其结构经~1H NMR,^(13)C NMR和高分辨质谱分析确证,并对该化合物的抗HIV-1活性进行了测定。; 李阿敏刘香宜王孝伟刘俊义; 关键词：HIV-1 NNRTIS 吡啶酮脱羧反应

新型2-芳硫基-5-碘-6-苄基S-DABOs类化合物的合成及作为非核苷类HIV-1 RT抑制剂的活性评估(英文): 2012年; 我们设计了一系列新型S-DABOs类目标化合物7a-f,通过简单有效的方法合成了该系列化合物,并进行了逆转录酶活性检测,发现该类化合物具有较好的生物活性,其中化合物7d的IC_(50)值达到了3.64μmol/L,是Nevirapine的IC_(50)值的1/2。; 张亮王孝伟刘俊义; 关键词：HIV-1逆转录酶非核苷类逆转录酶抑制剂

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国家自然科学基金(21042009)