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组蛋白去乙酰化酶抑制剂放射增敏作用与DNA损伤修复机制关系的研究进展被引量：2: 2015年; 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是抑制HDAC活性并造成组蛋白过度乙酰化作用的一类化合物,根据其化学结构的特点,HDACIs化合物被分成短链脂肪酸、异羟肟酸、环肽和苯甲酰胺四大类。研究表明,HDACIs能抑制多种肿瘤细胞的生长,某些具有抗肿瘤作用的HDACIs已经进入临床试验阶段。近年来还发现,HDACIs能增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感性,具有较强的放射增敏作用,但该类化合物的放射增敏机制目前还不十分清楚,可能与其能增强肿瘤细胞的凋亡和自噬作用,以及DNA损伤修复机制破坏等有关,其中HDACIs通过导致DNA双链断裂修复机制障碍发挥放射增敏作用已越来越引起学者们的关注。为此,本文就HDACis的放射增敏作用与DNA损伤修复机制之间关系的研究进行综述。; 韩永涛罗月凤志慧; 关键词：组蛋白去乙酰化酶抑制剂辐射耐受性 DNA损伤

乳腺癌易感基因1在DNA损伤修复中作用的研究进展被引量：12: 2014年; 乳腺癌易感基因1(BRCA1)基因突变与乳腺癌的发生密切相关。目前研究表明,BRCA1作为调节者参与了DNA损伤修复过程。DNA损伤的最严重的形式是双链断裂,BRCA1通过调控同源重组(HR)在修复双链断裂中发挥关键作用。本文从BRCA1主要功能区与HR的关系、主要功能区基因突变对修复双链断裂的影响、BRCA1与BRCA2,Rad51和CtIP复合物等蛋白之间的相互作用和蛋白的磷酸化等方面,对BRCA1调控HR的分子机制、BRCA1介导的修复机制缺失在合成致死性中的作用、及BRCA1缺失后细胞对不同DNA损伤制剂敏感性发生的变化等内容进行了系统的综述。; 赵锡鹏张凤梅凤志慧; 关键词：乳腺癌易感基因1 DNA损伤 DNA修复 DNA断裂双链

DNA损伤剂对携带乳腺癌易感基因1功能位点突变细胞的毒性作用研究: 2015年; 目的通过比较携带乳腺癌易感基因1(BRCA1)的RING或BRCT功能区内位点突变的乳腺癌细胞系(HCC1937)对不同来源DNA损伤的应答反应的敏感性,探讨BRCA1的RING和BRCT两功能区在DNA损伤反应中所起的作用。方法选择RING和BRCT功能区内与肿瘤发生相关的突变位点C64G和P1749R进行研究,应用BRCA1缺欠的HCC1937细胞系建立稳定表达C64G位点突变(C64G)、P1749R位点突变(P1749R)、野生型BRCA1(wt BRCA1)以及vector(空载体空白对照)4种细胞系,并用Western blotting法测定各细胞系BRCA1蛋白的表达。分别对4种细胞系进行电离辐射处理(一次性给予2、4、6 Gy的X射线),丝裂霉素C(mitomycin C,MMC)处理(0.2、1、5μg/ml孵育1 h),紫外线(ultraviolet,UV)处理(一次性给予2、4、6 J/m2)继续培养48 h,并设空白对照。通过3H-Td R掺入实验、MTT实验和细胞克隆形成实验研究细胞3H-Td R掺入率和细胞存活率的变化。结果与空白对照组比较,不同剂量电离辐射、MMC、UV处理后,4种细胞系的3H-Td R掺入率均下降,差异均有统计学意义(P<0.05);且随着暴露剂量的升高,4种细胞系的3HTd R掺入率均呈下降趋势。与wt BRCA1相比,相同剂量电离辐射、MMC、UV处理C64G、P1749R、vector细胞系的3H-Td R掺入率和细胞存活率均较低,差异均有统计学意义(P<0.05),但C64G、P1749R细胞系的3H-Td R掺入率和细胞存活率与vector细胞系的变化趋势基本一致。结论 BRCA1的RING和BRCT功能区的位点突变均可导致细胞对电离辐射、MMC和UV所致DNA损伤的敏感性升高,而且C64位点比P1749对各种损伤应答反应更为敏感。提示这两个功能区可能参与了不同的DNA损伤修复过程并起到关键的调控作用。; 罗月郭刚董超赵锡鹏张凤梅凤志慧; 关键词：DNA损伤细胞毒性乳腺癌易感基因1

丙戊酸对乳腺癌细胞放射敏感性的影响被引量：1: 2015年; 目的探讨丙戊酸(VPA)对乳腺癌细胞MCF7放射敏感性的影响。方法 MCF7细胞用VPA临床安全剂量0.5 mmol·L-1和临界剂量1 mmol·L-1分别预处理0,24,48和72 h,8Gy电离辐射后6 h,免疫荧光染色法观察磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)焦点形成。对数生长期的MCF7细胞分别以VPA 0.5和1 mmol·L-1预处理72 h,4 Gy电离辐射后48 h,MTT法检测细胞存活率。MCF7细胞用VPA 0.5 mmol·L-1预处理24 h后,按照每皿接种细胞数分别给予电离辐射2 Gy(每皿500和1000),4 Gy(每皿2000和4000)和6 Gy(每皿8000和16000),计算克隆形成率。MCF7细胞分别用VPA 0.5和1 mmol·L-1预处理0,24,48和72 h,流式细胞仪检测细胞周期。结果与正常对照组相比,单独VPA 0.5 mmol·L-1处理0,24,48和72 h后,γ-H2AX焦点阳性率分别为(5.3±0.6)%,(10.8±1.0)%,(12.6±0.9)%和(17.8±1.1)%(r=0.985,P<0.05);VPA 1 mmol·L-1对γ-H2AX焦点形成有相同的影响趋势。单独照射组细胞核内γ-H2AX焦点阳性率为100%,其中表示DNA损伤较重的焦点较大且明亮的B类细胞所占比例为(16.5±1.8)%;与单独照射组相比,VPA 0.5 mmol·L-1预处理0,24,48和72 h后,B类细胞所占比例分别为(16.5±1.8)%,(28.9±1.0)%,(58.0±2.0)%和(70.8±0.9)%(r=0.986,P<0.05);VPA 1 mmol·L-1对辐射诱导的γ-H2AX焦点形成的影响有相同趋势。MTT和细胞克隆形成实验结果显示,与正常对照组相比,单独给予VPA0.5 mmol·L-1可显著降低细胞克隆形成率(P<0.05);与单独照射组相比,VPA预处理后接受电离辐射能显著降低细胞存活率(P<0.05)和细胞克隆形成率(P<0.05);VPA 0.5和1 mmol·L-1对细胞周期影响均无统计学差异。结论临床安全剂量和临界剂量VPA对肿瘤细胞具有放射增敏作用,且对肿瘤细胞生长具有抑制作用,其机制与增加电离辐射所致的DNA双链断裂损伤的蓄积有关。; 赵锡鹏罗月董超张凤梅凤志慧; 关键词：丙戊酸乳腺癌 DNA损伤放射增敏细胞周期

德州市医用诊断X射线机防护现状调查分析被引量：10: 2015年; 目的掌握德州市医用诊断X射线机的放射防护现状。方法根据国家有关标准进行现场放射防护监测并对放射防护设施进行调查。结果德州市医用诊断X射线机房外辐射水平合格率平均水平为96.0%,市级医院、县级医院、民营医院和乡镇医院的机房外辐射防护水平合格率分别为97.8%、97.2%、94.2%及91.3%。医用诊断X射线机房防护设施仍存在比较多的问题,比如工作指示灯不亮、警示标识缺失、通风装置损失、机房面积不合格、机房内布局不合理、受检者防护用品配置不全等。结论德州市医用诊断X射线机防护情况基本良好,进一步分析表明市级医院以及县级医院明显地好于民营医院、乡镇医院的辐射防护水平,其中以乡镇医院存在的问题最多,因而本调查分析提示加强、提高及完善县级以下医疗单位的辐射防护水平,尤其是乡镇医院,将是这一领域未来工作的重点。; 陈倩姝凤志慧张有忠李敏; 关键词：X射线机

DNA repair and synthetic lethality被引量：2: 2011年; Tumors often have DNA repair defects, suggesting additional inhibition of other DNA repair pathways in tumors may lead to synthetic lethality. Accumulating data demonstrate that DNA repair-defective tumors, in particular homologous recombination (HR), are highly sensitive to DNA-damaging agents. Thus, HR-defective tumors exhibit potential vulnerability to the synthetic lethality approach, which may lead to new therapeutic strategies. It is well known that poly (adenosine diphosphate (ADP)-ribose) polymerase (PARP) inhibitors show the synthetically lethal effect in tumors defective in BRCA1 or BRCA2 genes encoded proteins that are required for efficient HR. In this review, we summarize the strategies of targeting DNA repair pathways and other DNA metabolic functions to cause synthetic lethality in HR-defective tumor cells.; Gong-she GuoFeng-mei ZhangRui-jie GaoRobert DelsiteZhi-hui FengSimon N. Powell; 关键词：DNA修复细胞合成杀伤力抑制肿瘤基因缺陷 BRCA2

乳腺癌细胞系HCC1937和MCF7在DNA损伤修复反应时功能的比较被引量：1: 2014年; 目的通过比较DNA损伤修复基因乳腺癌易感基因1（breast cancer susceptibility gene1，BRCA1）和抑癌基因p53在HCC1937和MCF7两种乳腺癌细胞系中的功能状态及对DNA损伤修复反应的应答特性，研究两种细胞系在功能上的差异。方法应用western—blotting法检测两种乳腺癌细胞系中BRCA1和p53蛋白的表达，并检测了经过10Gy电离辐射下1、4、8h后BRCAl蛋白在MCF7、HCC1937和HCCl937野生型BRCA1（HCCl937wtBRCA1）细胞系中的表达水平。同时用免疫荧光法观察BRCA1蛋白在MCF7和HCC1937细胞系细胞内的分布和焦点形成情况，并对电离辐射下的BRCA1、Rad51蛋白的焦点形成百分比进行计算。进一步用流式细胞仪检测两种细胞系的细胞周期变化。结果MCF7细胞中野生型的BRCA1和p53主要分布于细胞核内，这两种蛋白对DNA损伤反应有应答。10Gy8h照射条件下，MCF7细胞系中BRCAl蛋白焦点形成百分比较无电离辐射高[（59．40±3．66）％比（11．80±3．51）％，t=16．26，P〈0．05]；MCF7细胞系照射组中RadS1蛋白焦点形成百分比较无电离辐射高[（73．90±8．66）％比（16．70±3．76）％，t=10．49，P〈0．05]，照射组p53蛋白[（82．54±1．04）比（23．75±0．51），t=87．90，P〈0．05]和p21蛋白[（90．95±1．13）比（50．19±0．89），t=49．11，P〈0．05]表达水平均较无电离辐射高，细胞在G1期蓄积。与MCF7细胞相比，在HCC1937细胞中的BRCA1和p53都产生了变异，在细胞核内两种蛋白较少。10Gy8h照射条件下HCC1937细胞中无BRCA1蛋白焦点形成、p53和p21几乎无诱导表达以及细胞在G1和G2-M期无明显的蓄积。当恢复野生型BRCA1在HCC1937细胞内表达后，10Gy8h照射条件下Rad51蛋白焦点形成百分比较无电离辐射高[（61．70±4．03）％比（6．22±2．27）％，t=20．78，P〈0．05]，细胞在G2-M期的蓄积增多。结论乳腺癌细胞系HCC1937和MCF7在应答DNA损伤修复反应时具�; 董超张凤梅赵锡鹏郭公社罗月凤志慧; 关键词：乳腺肿瘤 DNA损伤

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国家自然科学基金(81172527)

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