国家自然科学基金(81270585)
- 作品数：15 被引量：153H指数：8
- 相关作者：秦铁军徐泽锋徐俊卿肖志坚曲士强更多>>
- 相关机构：中国医学科学院中国医学科学院北京协和医学院北京大学更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金天津市自然科学基金卫生部卫生公益性行业科研专项更多>>
- 相关领域：医药卫生更多>>
- 高嗜酸性粒细胞综合征及慢性嗜酸性粒细胞白血病的靶向测序研究被引量：3
- 2018年
- 目的分析嗜酸性粒细胞增多症的分子学特征。方法对24例伴PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排的慢性嗜酸性粒细胞白血病（CEL）及62例高嗜酸性粒细胞综合征（HES）患者进行靶向测序，利用权威数据库进行变异注释及氨基酸突变分析，推测可能致病性突变。结果17例（71％）CEL患者检出37种克隆性异常，但未发现重现性突变位点及热点突变区域，19例伴PDGFRA重排患者未检出致病性突变，2例进展为急性髓系白血病的伴FGFR1重排患者及1例进展为T淋巴母细胞淋巴瘤的伴PDGFRB重排患者分别检出ASXL1、RUNX1和NRAS的致病性突变。49例（71％）HES患者检出102种克隆性异常，主要热点突变区域包括：CEBPAExon1、TET2Exon3、ASXL1Exon12、IDH1Y208C和FGFR3L164V。其中2例经伊马替尼单药治疗获得血液学缓解的HES患者分别检出CRRLF2P224L和PDGFRBR370C点突变。结论伴PDGFRA、PDGFRB或FGFR1重排的CEL致病因素单一，疾病进展可能有其他突变参与。HES可能由具有热点突变区域的多种基因参与致病，部分突变位点对酪氨酸激酶抑制剂治疗敏感。
- 曲士强秦铁军徐泽锋张悦贾玉娇艾小飞张宏丽方力维胡耐博潘丽娟李冰刘晋琴汝昆肖志坚
- 关键词：嗜酸粒细胞增多慢性高嗜酸性粒细胞综合征
- 地西他滨治疗难治性贫血伴有原始细胞过多的疗效和不良反应与治疗疗程数的关系被引量：17
- 2016年
- 目的评估地西他滨治疗骨髓增生异常综合征（MDS）难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB）患者的疗效和不良反应与治疗疗程数的关系。方法2008年12月至2016年3月中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心共有56例RAEB患者接受了地西他滨20 mg·m^-2·d^-1×5 d方案治疗，回顾性分析其临床特征、疗效、疗效影响因素及不良反应。结果RAEB-1 25例，RAEB-2 31例。中位治疗3（1-15）个疗程。总有效[完全缓解（CR）＋骨髓完全缓解（mCR）＋血液学改善（HI）]率为67.9%（38/56），其中10例（17.8%）CR, 8例（14.3%）mCR但无HI，17例（30.4%）mCR同时有HI, 3例（5.4%）单纯HI。中位随访7.9（1.0- 56.3）个月，中位生存期为21.1（95%CI 16.0- 26.1）个月。RAEB-1患者的疗效（总有效率为88.0%）显著优于RAEB-2患者（总有效率为51.6%）（P=0.004），多因素分析证实其为影响疗效的独立预后因素（OR=6.03，95%CI 1.39-26.09，P=0.016）。地西他滨治疗有效的38例患者中，37例（97.4%）在1-2个疗程起效，25例（65.8%）在2个疗程内达到最佳疗效，37例（97.4%）在4个疗程内达最佳疗效。主要不良反应为3级以上血细胞减少及感染，在治疗早期（第1-2疗程）中较常见，治疗有效后随疗程增加，发生率逐渐下降，其他非血液学不良反应发生率低。结论地西他滨标准剂量5天方案治疗RAEB疗效肯定。治疗有效患者常在第1-2个疗程起效，4个疗程内达最佳疗效。主要不良反应为血细胞减少及感染，常见于前2个疗程，起效后后续疗程不良反应发生率显著降低。
- 雒雪萍徐泽锋秦铁军张悦张宏丽方力维潘丽娟胡耐博曲士强李冰肖志坚
- 关键词：骨髓增生异常综合征地西他滨药物毒性
- 单中心60例高嗜酸粒细胞综合征的临床特征及长期疗效被引量：11
- 2016年
- 目的分析高嗜酸粒细胞综合征（HES）的临床特征和长期疗效。方法回顾性分析接受糖皮质激素单药治疗的60例初诊HES患者的临床资料，通过随访获得患者生存情况及死亡原因。结果全部60例HES患者中，男45例，女15例，中位年龄38（11-80）岁。常见受累器官依次为皮肤（55.0%）、胃肠道（40.0%）、肺（35.0%）、心脏（13.3%）、血管（10.0%）和神经肌肉（10.0%）。单器官受累27例（45.0%），2个器官受累22例（36.7%），2个以上器官受累11例（18.3%）。糖皮质激素中位诱导治疗剂量相当于泼尼松30（15-60）mg/d，治疗总有效率[完全缓解（CR）＋部分缓解（PR）]为88.3%（53/60）。联合或更换其他药物后总有效率提升至93.3%（56/60）。38例治疗有效患者至随访截止时仍接受糖皮质激素单药（33例）或联合（5例）维持治疗，糖皮质激素的中位治疗时间为51（5-92）个月，中位维持剂量相当于泼尼松5（1.25-40）mg/d。20例患者因疾病缓解后依从性差或治疗无效停用糖皮质激素。HES患者5年总体生存率为（90.0±4.3）%，主要死亡原因为心脏功能异常。结论HES对糖皮质激素治疗敏感，多数疗效欠佳的患者可以通过联合用药改善疗效。心脏功能异常是患者的主要死亡原因。
- 曲士强秦铁军徐泽锋张悦艾小菲李冰张宏丽方力维潘丽娟胡耐博肖志坚
- 关键词：嗜酸细胞增多综合征糖皮质激素疾病特征
- 细胞遗传学指标在439例原发性骨髓纤维化患者预后评估中的价值被引量：5
- 2014年
- 目的 评价细胞遗传学指标对于中国原发性骨髓纤维化（PMF）患者的预后评估价值.方法 回顾性分析439例PMF患者的临床资料,应用Kaplan-Meier、Log-rank、似然比检验和COX回归模型对动态国际预后积分系统（DIPSS）、DIPSS-plus和DIPSS-Chinese进行评估.结果 439例PMF患者中男298例,女141例,中位年龄56（8～83）岁.DIPSS-plus可对中国PMF患者进行准确的危险度分组和预后评估（P＜0.01）;DIPSS-plus较DIPSS有更准确的预测能力[-2 log似然比分别为989.5（DIPSS-plus）和1001.9（DIPSS）,P=0.006].单因素分析显示伴有正常核型、复杂非单体核型、单纯＋8和单纯平衡易位核型的患者预后较好,将染色体核型分为预后良好组（正常核型、复杂非单体核型、单纯＋8和单纯平衡易位）和预后不良组（其他核型异常）.经多因素分析提出了修订的DIPSS-Chinese预后积分系统,各参数赋值如下：DIPSS-Chinese低危组0分,中危组1分,高危组2.5分,不良染色体核型组0.5分,良好组0分.439例患者中低危组（0分）163例,中危-1组（0.5～1分）187例,中危-2组（1.5～2.5分）82例,高危组（3分）7例,各组中位生存期分别为74（95％ CI 42～106）、39（95％CI26～52）、12（95％CI1～25）个月,总生存差异具有统计学意义（P＜0.01）.结论 在中国PMF患者中,DIPSS-plus较DIPSS有更好的预测价值,结合中国患者细胞遗传学特征修订的DIPSS-Chinese可望更好地指导PMF患者分组治疗策略的制定.
- 李冰徐俊卿徐泽锋李承文秦铁军方力维张宏丽胡耐博潘丽娟曲士强王静雅张悦张培红肖志坚
- 关键词：原发性骨髓纤维化预后细胞遗传学分析
- 小剂量沙利度胺和泼尼松联合或不联合达那唑治疗原发性骨髓纤维化患者贫血的疗效比较被引量：10
- 2014年
- 目的 观察小剂量沙利度胺和泼尼松联合或不联合达那唑对原发性骨髓纤维化（PMF）患者贫血的治疗效果.方法 以58例HGB＜100 g/L的PMF患者为研究对象.28例患者接受小剂量沙利度胺和泼尼松治疗（沙利度胺＋泼尼松组）,30例接受小剂量沙利度胺和泼尼松联合达那唑治疗（沙利度胺＋泼尼松＋达那唑组）.按照2006年骨髓纤维化研究和治疗国际工作组疗效判断标准评价疗效.治疗后3、12个月检测患者骨髓纤维化程度.结果 58例患者总有效率56.9％（33/58）,其中部分缓解（PR） 1.7％（1/58）,临床改善（CI） 55.2％（32/58）.沙利度胺＋泼尼松组、沙利度胺＋泼尼松＋达那唑组总有效率差异无统计学意义（50.0％对63.3％,P=0.306）,但后者中位有效持续时间和红系临床改善（CI-E）中位有效持续时间优于前者[75（8～206）周对30（8～86）周,P=0.007;61.5（8～194）周对22（8～86）周,P=0.015].两组患者治疗3个月和12个月时骨髓骨髓纤维化程度较治疗前均有显著改善（P值分别为0.000和0.005）.两组不良反应均为1～2级.结论 小剂量沙利度胺和泼尼松为PMF患者贫血的有效治疗方案,联合应用达那唑可显著延长疗效持续时间.
- 徐俊卿徐泽锋秦铁军李冰方力维张宏丽胡耐博潘丽娟曲士强张悦肖志坚
- 关键词：贫血沙利度胺泼尼松达那唑
- 一个遗传性铁粒幼细胞贫血家系ALAS2基因K156E突变报道并文献复习被引量：1
- 2014年
- 目的报告一个遗传性铁粒幼细胞贫血（CSA）家系并进行文献复习，以提高对CSA发病机制及其治疗的认识。方法检测先证者及其家族成员外周血血常规及铁代谢相关指标；应用基因组-DNAPCR技术扩增先证者及其家族成员6-氨基v酮戊酸合成酶2（ALAS2）基因第1-11号外显子，应用直接测序法检测外显子突变状态，采用T载体连接测序鉴定其突变类型。结果先证者血常规检查示小细胞低色素性贫血（血红蛋白84g／L、红细胞平均体积64fl、红细胞平均血红蛋白含量16．5Pg），血清铁44．7μmol／L、血清铁蛋白3123μg／L，转铁蛋白饱和度O．84。基因分析显示先证者与先证者母亲、胞妹及侄女ALAS2基因第5号外显子466碱基A〉G杂合突变，引起156位氨基酸由赖氨酸转变为谷氨酸。家系成员分析示该家系为x-连锁铁粒幼细胞贫血（XLSA），男性ALAS2基因突变半合子发病，女性该基因突变携带者均无贫血表现，仅有红细胞分布宽度的异常。先证者接受持续1年的维生素B。联合去铁治疗，血红蛋白升至98g／L，血清铁蛋白降至1580μg／L。结论该家系为中国一新发现的XLSA家系，ALAS2基因K156E突变为其致病基因；CSA的诊断有赖于相关基因突变分析，维生素B。是CSA的首选治疗药物。
- 崔蕊徐泽锋秦铁军张悦肖志坚
- 关键词：贫血突变
- 地西他滨单药与CAG／HAG方案治疗难治性贫血伴有原始细胞增多的疗效和安全性比较被引量：16
- 2017年
- 【摘要】目的比较地西他滨（DAC）单药与以小剂量阿糖胞苷（Ara．C）为基础的CAG／HAG（阿克拉霉素／高二三尖杉酯碱＋Ara-C＋G—CSF）方案治疗骨髓增生异常综合征（MDS）难治性贫血伴有原始细胞增多（RAEB）的疗效及安全性。方法回顾性分析2008年12月至2016年10月中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心121例MDS—RAEB患者临床资料，其中59例接受DAC20mg·m^-2·d^-1×5d方案治疗，62例接受CAG／HAG方案治疗，比较两组患者的总反应率（0RR）、总生存（OS）率及不良反应发生率。结果DAC组、CAG／HAG组患者的ORR分别为66．2％和56．4％，差异无统计学意义（x^2=1．185，P=0．276）。CAG／HAG组1个疗程起效率明显高于DAC组（94．3％对69．2％），两组患者起效疗程数总体比较差异有统计学意义（x^2=7．612，P=0．009）。DAC组中位OS时间为19．5（95％CI10．5～28．4）个月，CAG／HAG组中位0s时间为20．3（95％CI10．7～29．9）个月，两组差异无统计学意义（x^2=0．004，Jp=0．947）。两组患者的不良反应主要是3~4级血细胞减少和相关感染，CAG／HAG组血细胞减少发生率明显高于DAC组（100．0％对64．4％，P〈0．001），CAG／HAG组第3个疗程相关感染发生率明显高于DAC组（52．9％对15．2％，P=0．008）。结论DAC单药和CAG／HAG治疗MDS．RAEB的疗效相当，CAG／HAG方案起效更快，DAC单药治疗安全性更好。
- 徐泽锋秦铁军张宏丽方力维张悦潘丽娟胡耐博曲士强李冰肖志坚
- 关键词：地西他滨药物毒性
- 慢性中性粒细胞白血病CSF3R、ASXL1、SETBP1、JAK2 V617F和CALR基因突变研究被引量：15
- 2014年
- 目的 探讨中性粒细胞白血病（CNL）患者CSF3R、ASXL1、SETBP1、JAK2 V617F和CALR基因突变情况.方法 依据2008年WHO造血组织和淋巴组织肿瘤分类标准对12例临床疑诊“CNL”患者进行回顾性诊断.采用直接测序法检测CSF3R、ASXL1、SETBP1和CALR基因突变,采用等位基因特异性聚合酶链反应（AS-PCR）检测JAK2 V617F突变.结果 6例确诊为CNL,2例诊断为意义未明的单克隆免疫球蛋白病（MGUS）伴CNL表现,4例诊断为感染、炎症或肿瘤继发的反应性中性粒细胞增多.6例CNL患者均伴有CSF3R T618I突变,其中1例为CSF3R单独突变,4例合并ASXL1及SETBP1突变,1例合并CALR突变（c.1154-1155insTTGTC）.2例MGUS伴CNL表现及4例反应性中性粒细胞增多患者均不伴有CSF3R、ASXL1、SETBP1或CALR基因突变.所有患者均无JAK2 V617F突变.结论 CSF3R、ASXL1和SETBP1基因突变是CNL患者常见的基因突变,以CSF3R T618I最为常见.将CSF3R、ASXL1和SETBP1基因突变的检测纳入CNL诊断标准可以提高诊断的准确性.
- 崔亚娟李冰江倩徐泽锋秦铁军张培红张悦肖志坚
- 靶向测序检测511例骨髓增生异常综合征患者基因突变被引量：34
- 2017年
- 目的探索中国骨髓增生异常综合征（MDS）患者基因突变特征。方法采用包含112个血液肿瘤相关基因的靶向测序技术对511例MDS患者进行基因突变检测，并回顾性分析其临床资料。结果全部511例MDS患者中，共检测到83个突变基因，439例（86％）患者伴有至少1个基因突变。对涉及的83个基因依据其功能进行分类，突变频率依次为表观遗传相关基因（50％）、剪接子相关基因（37％）、信号传导相关基因（34％）、转录因子（24％）和细胞周期与凋亡相关基因（17％）。不同亚型患者的平均基因突变数目分别为：难治性血细胞减少伴单系发育异常（RCUD）1．25个，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）1．73个，难治性贫血伴环状铁粒幼红细胞（RARS）2．79个，难治性贫血伴原始细胞增多．1（RAEB-1）2．22个，RAEB-22．34个，MDS伴单纯5q-2．67个，MDS未分类（MDS-U）2．00个。U2AF1突变患者单纯＋8核型异常比例显著增高[Q〈0．001，OR=4．42（95％CI2．23—8．68）]，复杂核型比例显著减低[Q=0．005，OR=0．22（95％CI0．04—0．72）]。依据基因突变数目，将患者分为伴有0～1个基因突变组，伴有2个基因突变组和伴有3个及以上基因突变组，三组总生存（OS）差异具有统计学意义（P=0．041）。结论近九成的MDS患者伴有至少1个基因突变，表观遗传相关基因和剪接子相关基因是MDS最常受累基因。随着疾病的演进基因突变数增多，基因突变数目多的患者OS较差。
- 李冰王静雅刘晋琴史仲珣彭帅玲黄慧君秦铁军徐泽锋张悦方力维张宏丽胡耐博潘丽娟曲士强肖志坚
- 关键词：骨髓增生异常综合征
- 骨髓增殖性肿瘤患者的基因突变检测：已进入临床时代？被引量：4
- 2015年
- 随着第二代测序技术在临床的应用,骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者的基因突变谱系得以被揭示,JAK2、MPL和CALR基因突变已被列入新近修订的诊断标准,基因突变的预后意义也日渐明确,因此,应将基因突变检测纳入MPN患者的诊疗常规.
- 肖志坚
- 关键词：骨髓增殖性肿瘤基因突变预后
