国家自然科学基金(39970874)
- 作品数：7 被引量：90H指数：6
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- 喜树碱类抗肿瘤药物的量子化学与定量构效关系研究被引量：26
- 2002年
- 喜树碱类抗肿瘤药物是DNA拓扑异构酶Ⅰ(1bpoisomerase I,TopoI)的特异性抑制剂,目前已广泛应用于临床。为阐明喜树碱类化合物的作用模式,特别是A环取代基对活性的贡献,本研究基于前期喜树碱构象系统研究及其与TopoI-DNA共价复合物对接研究得到的药效构象,依次模建并优化了21个A环取代的喜树碱类化合物。结合偏最小二乘法和遗传算法,系统考察了36个分子描述符对活性的影响,包括半经验AM1方法计算得到的表征电性效应的量化描述符、立体描述符以及得自文献的疏水参数等。得到的A环取代的喜树碱类化合物的定量构效关系方程不仅统计意义显著,而且预测能力较强。本研究发现:以苯环亲电取代反应的邻、对位定位基取代喜树碱A环9、10位,活性大大提高,而且除羟基外,9位取代活性均明显高于10位取代;最高占有分子轨道能量(HOMO)对活性意义显著。这些都提示喜树碱与TopoI-DNA共价复合物可以形成电荷迁移复合物,为下一步合理设计、合成新型高效喜树碱衍生物打下了基础。
- 宋云龙张万年季海涛盛春泉周有骏朱驹吕加国
- 关键词：喜树碱定量构效关系抗肿瘤药物量子化学
- 喜树碱药效构象及分子内氢键对抗肿瘤活性的影响被引量：3
- 2001年
- 喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的DNA拓扑异构酶Ⅰ (topoisomeraseⅠ ,TopoⅠ )的特异性抑制剂。为从原子水平阐明喜树碱的作用模式 ,设计结构新颖、活性更高、毒性更低的TopoⅠ抑制剂 ,本研究采用abinitio方法RHF/ 3 2 1G对喜树碱分子构象空间进行了系统研究 ,并与半经验量化AM1、PM 3方法比较 ,所得构象均采用密度泛函方法B3LYP/ 6 31G(d)计算单点能 ,并进行频率检查验证。结果发现 ,A型构象可形成分子内氢键 ,较B型构象能量更低 ,为喜树碱药效构象。喜树碱E环形成分子内氢键 ,能量约为 2 9 31kJ/mol,这是该分子发挥药效的结构基础 ,同时使得它易于受溶剂水影响而裂解 ,生成无活性的羧酸盐形式。本研究还表明 ,喜树碱与TopoⅠ DNA复合物作用 ,需破坏分子内氢键 ,能量补偿较大 。
- 宋云龙张万年季海涛周有骏朱驹吕加国
- 关键词：喜树碱INITIO分子构象分子内氢键抗肿瘤活性
- 喜树碱构象的量子化学研究及其与晶体结构的比较被引量：16
- 2001年
- 喜树碱类抗肿瘤药物是临床广泛使用的经典的作用于DNA拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂。已有的喜树碱构象研究结果彼此并不一致 ,而采用可靠方法进行构象研究是阐明该药物作用模式的关键一环。本文在分子动力学搜寻喜树碱构象空间的基础上 ,采用量子化学的半经验AM1、PM3方法和abinitio的RHF/3 2 1G、RHF/6 3 1G方法对近似晶体结构构象的分子力学构象进行了系统优化。所得构象均采用密度泛函方法B3LYP/6 3 1G(d)进行单点能计算 ,并和喜树碱碘乙酸酯的晶体结构进行了比较。结果表明 ,abinitio方法得到的构象更接近晶体结构构象 ,而半经验方法得到的构象接近初始的分子力学构象。abinitio方法研究表明喜树碱E环内酯部分形成分子内氢键 ,使E环内酯键反应性提高 ,可与TopoI-DNA共价复合物形成较好的相互作用 。
- 宋云龙张万年季海涛周有骏朱驹吕加国
- 关键词：喜树碱分子构象分子内氢键
- 人工神经网络改进及其在喜树碱类化合物定量构效关系研究中的应用被引量：13
- 2003年
- 目的 采用神经网络方法对喜树碱类抗肿瘤药物构效关系进行考察。方法 采用主成分分析 (principalcomponentanal ysis,PCA)预处理输入层数据和Levenberg Marquardt规则训练网络。 结果 改进的神经网络PCANN所得结果预测性能较强(R2 值为 0 .878) ,明显优于GA PLS结果 (R2 值为 0 .684)。结论 本研究表明经过改进后的神经网络不仅训练速度大大提高 ,而且所得结果统计意义显著。这为下一步合理设计。
- 宋云龙张万年季海涛盛春泉周有骏朱驹吕加国
- 关键词：喜树碱定量构效关系主成分分析
- DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂研究进展被引量：7
- 2001年
- DNA拓扑异构酶Ⅰ (TopoⅠ )参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的细胞核内过程 ,已成为极其重要的抗癌药物研究新靶点。目前 ,美国国立癌症研究所药物机制分析电脑网络系统已将TopoⅠ抑制剂列为重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。近年来 ,TopoⅠ抑制剂研究出现了新的高潮 ,已有数个喜树碱类化合物进入临床研究 ,还发现了一些结构新颖、活性较好的非喜树碱类TopoⅠ抑制剂。本文简单介绍TopoⅠ的拓扑结构与活性位点 。
- 宋云龙蔡芸袁松张万年
- 关键词：酶抑制剂抗癌药DNA
- 喜树碱类抗肿瘤药物作用模式的柔性分子对接研究被引量：11
- 2003年
- 研究采用柔性分子对接技术 ,将 15个喜树碱类化合物对接到拓扑异构酶I (TopoI) DNA切割复合物中 ,从原子水平和分子力场角度阐明了喜树碱类抗肿瘤药物与DNA ,TopoI的相互作用机制 .研究发现 ,喜树碱分子插入TopoI DNA复合物的切割位点 ,并与Asn72 2 ,Asp5 3 3 ,Lys5 3 2和Lys72 0形成氢键作用网络 .定量构效关系研究进一步表明喜树碱分子可以与TopoI DNA切割复合物形成电荷迁移作用 .该对接模型系统解释了喜树碱类化合物的构效关系、定点突变等诸多实验事实 ,为下一步设计。
- 宋云龙张万年季海涛盛春泉张珉姚建忠余建鑫周有骏朱驹吕加国
- 关键词：喜树碱抗肿瘤药物拓扑异构酶药物设计
- DNA拓扑异构酶Ⅰ结构、功能及喜树碱类抗癌药物研究进展被引量：30
- 2002年
- 目的 DNA拓扑异构酶I是生物体内极其重要的细胞核内酶 ,参与DNA复制、转录、重组和修复等所有关键的核内过程。该酶已成为重要的抗癌药物研究新靶点。讨论了该酶迄今最特异性抑制剂喜树碱类化合物研究近况。方法 以近年来国外发表的论文为基础 ,介绍拓扑异构酶Ⅰ结构、功能研究的最新成果 ,特别是药物作用模式研究方面的研究成果。结果与结论 这将为新型抑制剂的合理药物设计打下坚实基础。
- 宋云龙张万年季海涛陆信倍
- 关键词：喜树碱抗癌药药物设计结构生物学
