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阿托伐他汀通过RXRα介导的抗氧化应激效应抑制高脂喂养糖尿病ApoE^(-/-)小鼠动脉粥样硬化的形成被引量：26: 2014年; 目的:观察阿托伐他汀(Atorv)对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病高脂喂养载脂蛋白E敲除(apolipoprotein E knockout,ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化的影响,探讨阿托伐他汀在糖尿病合并高脂饮食条件下对抗动脉粥样硬化的机制。方法:C57小鼠8只作为对照,34只高脂喂养的ApoE-/-小鼠随机分为3组:ApoE-/-组、STZ-ApoE-/-组和STZ-ApoE-/-+Atorv组。STZ腹腔注射建立糖尿病动物模型,测定小鼠空腹血糖、血脂水平,HE染色图像分析测定胸主动脉斑块面积;免疫杂交检测主动脉及细胞内NADPH氧化酶亚基gp91phox蛋白水平;Fenton反应Griess显色法测定血清及胸主动脉匀浆上清液活性氧(ROS)水平。I型胶原酶消化法培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs),流式细胞术检测内皮细胞内ROS的水平,光泽精分析法测定NADPH氧化酶活性。采用干扰RNA和质粒转染的方法评价类视黄醇X受体α(RXRα)在Atorv抑制氧化应激中的作用。结果:(1)与C57组相比,ApoE-/-组小鼠胸主动脉斑块面积显著增加[(215.88±34.19)μm2vs 0μm2,P<0.01],2组间空腹血糖水平无显著差异,血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血清及胸主动脉ROS、胸主动脉gp91phox表达水平显著缩小(P<0.05);(2)与ApoE-/-组相比,STZ-ApoE-/-组胸主动脉斑块面积进一步增加[(314.13±35.72)μm2vs(215.88±34.19)μm2,P<0.05],血糖水平升高,血清TC、LDL-C、血清及胸主动脉ROS、胸主动脉gp91phox水平进一步增加(P<0.05);(3)与STZ-ApoE-/-组相比,STZ-ApoE-/-+Atorv组胸主动脉粥样斑块面积显著降低[(217.47±24.56)μm2vs(314.13±35.72)μm2,P<0.05],血糖、血清TG、HDL、TC、和LDL-C无显著变化,血清及胸主动脉ROS、胸主动脉gp91phox水平亦显著降低(P<0.05);(4)高糖(25 mmol/L)干预后,HUVECs内ROS含量、gp91phox蛋白水平及NADPH氧化酶活性明显增加(P<0.05),阿托伐他汀(10-8~10-6mol/L)显著降低高糖环境下HUVECs胞内ROS含量、gp91phox表达及NADPH氧化酶活性; 林晓燕林秋平许昌声宁若冰祝江林金秀柴大军; 关键词：阿托伐他汀糖尿病氧化性应激动脉粥样硬化

RXR激动剂通过抑制PKC激活对抗高糖诱导的大鼠血管平滑肌细胞增殖被引量：11: 2013年; 目的:探讨视黄醇类X受体(RXR)激动剂对高糖诱导的大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMCs)增殖的影响及其作用机制。方法:体外组织块干涸法培养RASMCs,以25 mmol/L葡萄糖干预,模拟糖尿病患者体内环境,通过WST-1法检测细胞增殖活性,BrdU插入法测定细胞DNA合成,流式细胞术检测细胞周期进程。用免疫印迹杂交方法检测细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)、细胞周期蛋白依赖激酶抑制物p27Kip1的蛋白表达及蛋白激酶C(PKC)的磷酸化水平。结果:(1)在高糖环境(葡萄糖终浓度为25 mmol/L)下,RASMCs的增殖活性、DNA合成速率及其在细胞周期S期的分布比例均显著增加;(2)高糖显著增加RASMCs内CDK2蛋白的表达,但明显降低p27Kip1的蛋白表达水平;(3)RXR天然配体9-顺式维甲酸(9-cis-RA)可显著抑制高糖诱导的RASMCs增殖活性增强、DNA合成加速及RASMCs在细胞周期S期分布比例的增加幅度,且具有浓度依赖性;10-7mol/L浓度的SR11237(RXR特异性配体)与等浓度的9-cis-RA具有相似的抑制效应;(4)9-cis-RA和SR11237均可显著抑制高糖诱导的CDK2蛋白表达水平的增加幅度,同时上调高糖环境下p27Kip1蛋白的表达;(5)PKC抑制剂(PKC inhibitor peptide,20μmol/L)显著抑制高糖环境下RASMCs的增殖活性和CDK2蛋白的表达,但明显增加高糖条件下p27Kip1蛋白的表达;(6)9-cis-RA和SR11237可抑制高糖诱导的PKC蛋白磷酸化。结论:PKC的活化参与了高糖诱导下RASMCs的增殖过程。RXR激动剂通过抑制PKC活化对抗高糖诱导的血管平滑肌细胞增殖。; 柴大军许昌声宁若冰祝江谢泓林金秀; 关键词：高糖血管平滑肌细胞细胞增殖蛋白激酶C

阿托伐他汀通过抑制PKC的激活对抗高糖诱导的人脐静脉内皮细胞氧化应激反应被引量：17: 2012年; 目的:探讨阿托伐他汀对高糖诱导的人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)产生氧化应激的影响及其作用机制。方法:体外培养HUVECs,以25 mmol/L葡萄糖干预,模拟糖尿病患者体内环境,通过流式细胞术和共聚焦显微镜检测细胞内的活性氧(ROS)水平,采用Lucigenin分析方法测定还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶活性,分别应用实时荧光定量PCR和免疫印迹杂交的方法检测NADPH氧化酶亚基Nox4和Nox2/gp91phox的表达水平,用免疫印迹杂交方法检测蛋白激酶C(PKC)蛋白的磷酸化水平。结果:(1)在高糖环境(终浓度为25 mmol/L)下,HUVECs内ROS生成显著增加,NADPH氧化酶的活性显著增强,NADPH氧化酶Nox4和Nox2/gp91phox亚基的mRNA和蛋白表达水平显著上调;(2)阿托伐他汀可显著抑制高糖诱导的ROS生成、NADPH氧化酶活性的增强及NADPH氧化酶Nox4和Nox2/gp91phox亚基表达水平的增加幅度,且具有浓度依赖性;(3)PKC抑制剂(PKC inhibitor peptide,20μmol/L)可显著抑制高糖环境下ROS的生成、NADPH氧化酶活性的增强及NAD-PH氧化酶Nox4和Nox2/gp91phox亚基表达水平的增加幅度;(4)阿托伐他汀可抑制高糖诱导的PKC蛋白的磷酸化。结论:PKC的活化参与了高糖诱导的HUVECs产生的氧化应激反应。阿托伐他汀通过抑制PKC蛋白的活化对抗高糖诱导的内皮细胞产生的氧化应激反应。; 柴大军宁若冰祝江许昌声谢泓林金秀; 关键词：高糖氧化应激他汀类蛋白激酶C

视黄醇X受体激动剂蓓萨罗丁抑制糖尿病载脂蛋白E-/-小鼠动脉粥样硬化的形成及其机制被引量：4: 2014年; 目的观察视黄醇类X受体（RXR）激动剂蓓萨罗丁（bexarotene,Bex）对链尿左菌素（streptozotocin,STZ）诱导的载脂蛋白E基因敲除（apoE-/-）小鼠动脉粥样硬化的影响,探讨RXR激动剂抗动脉粥样硬化的相关机制.方法选取C57BL/6小鼠8只作为空白对照组,46只apoE-/-小鼠简单随机抽样法分为4组：apoE-/-组（n=10）,STZ＋ apoE-/-组（n=12）,STZ＋ apoE-/-＋Bex 10 mg·kg-1·d-1组（n=12）,STZ＋apoE-/-＋Bex 30 mg·kg-1·d-1组（n=12）.STZ腹腔注射法建立糖尿病动物模型,测定其血糖及血脂水平,HE染色检测胸主动脉斑块面积.Western blot法测胸主动脉RXRα及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶gp91phox亚基蛋白的表达;Fenton反应及Griess显色测定血清及胸主动脉匀浆上清液活性氧（ROS）.结果（1）apoE--组胸主动脉斑块面积大于C57BL/6组[（38.40 ±8.95） μm2比（0.10 ±0.01） μm2,P＜0.01].（2）STZ＋ apoE-/-组的胸主动脉斑块面积大于apoE-/-组[（94.06±8.04）μm2比（38.40±8.95） μm2,P＜0.05],血糖、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、胸主动脉gp91phox亚基表达水平、血清及胸主动脉ROS水平均高于apoE-/-组（P均＜ 0.05）.（3）STZ＋ apoE-/-＋Bex 10 mg·kg-1·d-1组胸主动脉斑块面积小于STZ＋ apoE-/-组[（78.72 ±4.62） μm2比（94.06±8.04） μm2,P＜0.05],血糖、TG、TC、LDL-C与STZ＋ apoE-/-组比较差异无统计学意义（P＞0.05）,gp91phox表达、血清及胸主动脉ROS水平低于STZ＋ apoE-/-组（P＜0.05）.（4）STZ ＋apoE-/-＋Bex 30 mg·kg-1·d-1组胸主动脉斑块面积小于STZ＋ apoE-/-＋ Bex 10 mg·kg-1·d-1组[（46.13 ± 7.56） μm2比（78.72±4.62）μm2,P＜0.05],血糖、TG、TC、LDL-C、胸主动脉gp91phox表达、血清及胸主动脉ROS水平均低于STZ＋apoE-/-组（P均＜0.05）.结论 RXR激动剂Bex显著抑制STZ诱导的apoE--小鼠动脉粥样硬化的形成,其机制可能与抑�; 祝江许昌声宁若冰柴大军林金秀; 关键词：糖尿病动脉粥样硬化氧化性应激

RXR/VDR激动剂对糖尿病ApoE^(-/-)小鼠胸主动脉硬化及NF-κB表达的调控被引量：1: 2014年; 目的:探讨视黄醇X受体(RXR)激动剂贝沙罗汀(Bex)和维生素D受体(VDR)激动剂骨化三醇(Cal)对链脲佐菌素(STZ)诱导的载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠胸主动脉硬化及NF-κB表达的影响。方法:动物分6组:C57组、ApoE-/-组、STZ-ApoE-/-组、STZ-ApoE-/-+Bex(10 mg·kg-1·d-1)组、STZ-ApoE-/-+Cal(10μg/kg)组和STZ-ApoE-/-+Bex+Cal组。STZ腹腔注射复制糖尿病动物模型,Western blotting法及免疫组化法测定小鼠胸主动脉中NF-κB的表达,HE染色观察小鼠胸主动脉斑块的面积。结果:与C57组相比,ApoE-/-组的血糖水平无明显差别,血清总胆固醇(TC)及低密度脂蛋白(LDL)水平升高(P<0.05);STZ-ApoE-/-组的血糖及血清TC和LDL水平较ApoE-/-组明显增高(P<0.05),Bex和Cal对小鼠的血糖及血清TC、LDL无影响。与C57组相比,ApoE-/-和STZ-ApoE-/-小鼠胸主动脉的NF-κB蛋白表达显著增加;与STZ-ApoE-/-组相比,Bex和Cal均显著降低NF-κB的水平(P<0.05),联合用药降低更明显(P<0.01)。与STZ-ApoE-/-组相比,Bex和Cal可缩小STZApoE-/-小鼠的胸主动脉斑块面积(均P<0.05);与Bex组相比,联合组斑块面积缩小的程度有显著差异(P<0.05)。结论:Bex和Cal可降低STZ-ApoE-/-小鼠胸主动脉粥样硬化斑块面积及NF-κB的表达,联合有协同作用,由此推论Bex和Cal的抗动脉粥样硬化机制可能与其对NF-κB的调节有关。; 刘永萍彭峰许昌声柴大军林金秀; 关键词：糖尿病骨化三醇

视黄醇类X受体激动剂通过抑制蛋白激酶C的激活抑制高糖诱导的人急性单核细胞白血病细胞氧化应激反应: 2012年; 目的探讨视黄醇类X受体(RXR)激动剂对高糖诱导人急性单核细胞白血病细胞(THP-1)产生的氧化应激的影响及作用机制。方法体外培养THP-1,以25mmol/L葡萄糖干预,模拟糖尿病患者体内环境,通过流式细胞仪和荧光显微镜的方法检测细胞内的活性氧族水平。分别应用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)和免疫印迹的方法检测THP-1烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶亚基NOX2/gp91phox和p22phox的表达水平,用免疫印迹方法检测蛋白激酶C(PKC)蛋白的磷酸化水平。结果在高糖环境下(葡萄糖终浓度为25mmol/L),THP-1内活性氧族生成明显增加(9.54±0.49比2.3±0.58,P<0.05),NADPH氧化酶NOX2/gp91phox和p22phox亚基的mRNA和蛋白表达水平明显上调。RXR激动剂9顺式维甲酸(9-cis-RA)可明显抑制高糖诱导的活性氧族生成及NADPH氧化酶NOX2/gp91phox和p22phox亚基表达水平的增加幅度,且具有浓度依赖性;10-7mol/L浓度的SR11237(RXR的特异性配体)与等浓度9-cis-RA具有相似的抑制效应。PKC抑制剂LY3335(20μmol/L)明显抑制高糖环境下活性氧族的生成及NADPH氧化酶NOX2/gp91phox和p22phox亚基蛋白表达水平的增加幅度。RXR激动剂9-cis-RA和SR11237可抑制高糖诱导的PKC蛋白的磷酸化。结论 PKC的活化参与了高糖诱导THP-1产生的氧化应激反应,RXR激动剂通过抑制PKC蛋白的活化对抗高糖诱导THP-1产生的氧化应激反应。; 柴大军许昌声宁若冰祝江林金秀; 关键词：蛋白激酶C 高糖氧化应激

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国家自然科学基金(30900586)

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