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抗HIV先导物DAAN-4048在大鼠肝微粒体的代谢产物被引量：1: 2013年; 目的应用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱联用技术(UPLC-QTOF-MS/MS)并辅以代谢数据采集和处理软件,快速筛查和鉴定了新型非核苷类逆转录酶抑制剂的先导物二芳烃取代苯胺类化合物(DAAN)-4048在大鼠肝微粒体的代谢产物,并分析结构中的代谢软点。方法应用质量亏损过滤技术在UPLC-QTOF-MS/MS上比较分析0 h与2 h孵育样品的数据,在大鼠肝微粒体孵育液中筛查得到了DAAN-4048的10个代谢产物。应用仪器的碰撞能量梯度功能(MSE)对部分产物进行MS2分析,获得代谢产物的碎片,推断碎裂途径及产物结构。结果结果表明,先导物在大鼠肝微粒体中发生广泛的代谢,Ⅰ相代谢反应以氧化(羟基化)为主,Ⅱ相代谢主要以谷胱甘肽结合反应为主。结论本文通过分析新型抗HIV先导物DAAN-4048的结构和代谢转化,发现易于发生代谢的位点和结构特征,为该类先导物结构优化和后续的临床前评价提供了科学指导。; 王瑞魏霞陈佳秦炳杰谢剑炜李桦谢蓝; 关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂大鼠肝微粒体代谢产物

基于微管蛋白和秋水仙碱结合位点化合物构建3D-药效团新模型及先导物虚拟筛选被引量：1: 2011年; 基于作用于微管蛋白秋水仙碱结合位点的小分子抑制剂与生物靶标的复合晶体结构,采用分子模拟软件Discovery Studio 3.0的受体-配体药效团产生程序建立了系列3D药效团新模型(M1-M6),并用20个已知微管抑制剂验证了其可靠性.用新药效团模型对约10000个化合物的数据库进行了虚拟筛选,发现了一些潜在先导物.据此合成的二芳烃胺类新化合物20在抑制人白血细胞K562的初步实验中显示出了明显的细胞形态变化和抑制活性,对多种人癌细胞A549,KB,KBvin和DU145均有较强的抑制活性(GI500.17～1.02μmol/L),表明以此新构建的药效团模型进行理性设计和寻找新型抗癌先导物的方法具有一定的可行性.; 王晓锋秦炳杰谢蓝; 关键词：微管蛋白秋水仙碱药效团

抗HIV候选化合物DAPA-7035的大鼠药代动力学研究被引量：1: 2012年; 目的建立检测大鼠血浆中抗HIV候选化合物DAPA-7035的LC-MS/MS方法,并将其应用于大鼠体内药代动力学研究。方法血浆样品用甲醇沉淀蛋白处理;色谱分离在资生堂CAPCELL PAK C18柱(MGⅢ,150 mm×2.0 mm,5μm)上用含0.1%甲酸的甲醇和水为流动相梯度洗脱,流速为0.3 ml/min。定量分析在Agilent 6430 Triple Quad LC-MS/MS上采用电喷雾离子化电离源(ESI)、正离子多反应监测的方式进行,检测离子对分别为m/z 382.2→197(DAPA-7035)和m/z 390.1→208(内标)。将建立的方法应用于大鼠静注和口服DAPA-7035的药代动力学研究。结果 DAPA-7035在0.1～2500 ng/ml的浓度范围内呈良好的线性关系(r2=0.9985),最低定量限为0.1 ng/ml,方法的回收率>80%,日内和日间精密度和准确度符合生物样品的检测要求。大鼠静注(5 mg/kg)和口服(15 mg/kg)DAPA-7035后,静注和口服的消除半衰期分别为3.77 h和5.34 h。大鼠口服后DAPA-7035的吸收较快,血浆浓度在1.6 h左右达到(298.4±42.9)ng/ml的峰值,口服生物利用度为15.3%。结论本研究首次建立了特异、灵敏、简便快捷的定量检测血浆DAPA-7035的LC-MS/MS方法,成功应用于DAPA-7035的大鼠药代动力学和生物利用度研究。; 王瑞原梅王生彪谢剑炜李桦谢蓝; 关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂液相色谱-串联质谱法药代动力学

抗人类免疫缺陷病毒先导物DAAN-5508的大鼠药动学研究: 2014年; 目的建立检测大鼠血浆中抗人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）候选化合物DAAN-5508的LC—MS／MS方法，并将其应用于大鼠体内药动学研究。方法血浆样品用甲醇沉淀蛋白处理；色谱分离用含0．1％甲酸的甲醇和水为流动相梯度洗脱，流速为0．3mL·min^-1。定量分析在Triple Quad LC—MS／MS上采用电喷雾离子化电离源（ESI）、正离子多重反应离子监测（MRM）的方式进行。将建立的方法应用于大鼠静注和口服DAAN-5508的药动学和生物利用度研究。结果DAAN-5508在0．2～2500ng·mL^-1内呈良好的线性关系（r^2=0．9998），最低定量限为0．2ng·mL^-1。方法的回收率〉80％，日内和日间精密度和准确度符合生物样品的检测要求。大鼠静注（5mg·kg^-1）和口服（15mg·kg^-1）DAAN-5508后，静注和口服的消除半衰期分别为2．6和4．6h。大鼠口服后DAAN-5508的吸收较快，血浆浓度在1h左右达到（188．0±62．33）ng·mL^-1的峰值，口服生物利用度为12％。结论本实验建立了特异、灵敏、简便快捷的定量检测血浆DAAN-5508的LC—MS／MS方法，成功应用于DAAN-5508的大鼠药动学和生物利用度研究。; 王瑞秦炳杰魏霞谢剑炜李桦谢蓝; 关键词：液相色谱-串联质谱法药动学

两类抗HIV先导物的大鼠肝微粒体代谢产物筛查被引量：3: 2012年; 应用超高效液相色谱四极杆飞行时间质谱联用技术(UPLC-QTOF-MS/MS)并辅以代谢数据采集和处理软件,快速筛查了两类新型非核苷类逆转录酶抑制剂先导物DAPA-7012和DAAN-4442在大鼠肝微粒体的代谢产物,并分析结构中的代谢软点。应用质量亏损过滤技术在UPLC-QTOF-MS/MS上比较分析0 h与2 h-孵育样品的数据,在大鼠肝微粒体孵育液中分别筛查得到DAPA-7012的14个代谢产物和DAAN-4442的14个代谢产物。应用仪器的碰撞能量梯度功能(MSE)对部分产物进行MS2分析,获得代谢产物的碎片,推断碎裂途径及产物结构。结果显示,两个化合物的I相反应以氧化(羟基化)为主,Ⅱ相反应以谷胱甘肽结合为主。骨架结构上B环的差异(吡啶环和苯环)对两类先导物的肝微粒体代谢途径没有显著影响。化合物共同的易代谢位点是B环上的伯胺基与C环上的甲基。不同之处在于DAAN-4442 B环4-位上的硝基易发生还原反应,DAPA-7012C环的苄基碳原子(亚甲基)更易发生氧化反应。课题组前期构效关系(SAR)研究结果表明,伯胺基与甲基均为活性必需基团,有必要通过进一步结构优化来提高这些活性基团的稳定性。将先导物代谢产物信息与结构活性分析相结合,可以为先导物结构优化提供参考。; 王瑞陈佳秦炳杰谢剑炜李桦谢蓝; 关键词：非核苷类逆转录酶抑制剂

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国家自然科学基金(30930106)

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