全球20种最畅销的12种药物都是以GPCR(G蛋白偶联受体)为作用靶标,因为生化实验方法很难得到其三维结构,已知结构的GPCR数目只有7个.当前主流的GPCR结构预测方法主要是基于模板的预测和从头预测,但是由于GPCR序列相似性较低,而且长度普遍较长,故单靠一种方法很难预测出比较好的GPCR三维结构.本文结合GPCR的特点,将上述两种方法进行结合,提出了一种并行化的结构预测方法.使用该方法对GPCR Dock 2010中的两个目标(CXCR4和D3)进行预测,实验结果表明,本文预测的跨膜螺旋区域和ECL2区域比官网发布的大多数研究小组的结果更接近天然结构.
GPCR是一类重要的药物靶标,其侧链构象直接影响着对药物绑定位点的研究.现有的侧链旋转异构体库没有考虑侧链扭角之间的相互影响,而将它们同等看待.本文提出了一种基于四层推理模型的旋转异构体库构造方法,将侧链之间的相互影响也考虑进来,生成了一种富含层次化信息的旋转异构体库.并采用侧链预测程序Rosetta对GPCR Dock 2008和GPCR Dock 2010中的3个目标在本文产生的旋转异构体库的基础上进行预测,其预测精度接近于基于经典的旋转异构体库的侧链预测结果.通过实验还发现,本文提出的采用分层思想的模型生成的旋转异构体库明显优于不采用分层思想的模型生成的旋转异构体库.
