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UPLC-MS/MS测定特发性肺纤维患者血浆中吡非尼酮及其代谢物的含量及药动学研究被引量：4: 2021年; 目的采用UPLC-MS/MS建立一种同时测定血浆中吡非尼酮及其主要代谢产物(5-羧基吡非尼酮)含量的方法,并用于特发性肺纤维患者的药动学研究。方法选用ACQUITY UPLC BEH C18色谱柱(2.1 mm×50 mm,1.7μm),以乙腈-0.1%甲酸水为流动相,在正离子模式下,对吡非尼酮及代谢物进行检测。22名特发性肺纤维(idiopathic pulmonary fiber,IPF)患者根据不同服药剂量分为3组,多次服药后采集血样进行药物浓度检测。结果吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮分别在0.20~20.0和0.15~15.0μg·mL^(-1)内线性良好(r^(2)>0.995)。多次口服400 mg药物后,吡非尼酮和5-羧基吡非尼酮的主要药动学参数如下:AUC0-8 h分别为(40.68±12.51)和(24.25±10.40)μg·h·mL^(-1),t1/2分别为(4.60±2.40)和(5.09±2.55)h。结论该方法简便、快速、准确,可以用于吡非尼酮及代谢产物在IPF患体内中的药动学研究。; 王培乐孙会婷高梅梅张国俊张晓坚杨晶; 关键词：吡非尼酮药动学超高效液相色谱-串联质谱法

大剂量甲氨蝶呤致急性淋巴细胞白血病儿童毒性的发生率及危险因素评价: 目的:本研究旨在综合评价甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)诱导毒性的发生率和危险因素。方法:回顾性研究郑州大学附属第一医院2017年6月至2019年3月接受大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗的急性淋巴细胞白血...; 王培乐杨晶; 关键词：大剂量甲氨蝶呤毒性; 文献传递

基于UPLC-MS/MS-模式识别技术的丹灯通脑软胶囊中多种活性成分定量研究被引量：7: 2017年; 目的建立同时测定丹灯通脑软胶囊中9种活性成分(丹参素、咖啡酸、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮IIA、熊果酸)量的UPLC-MS/MS分析方法,并采用模式识别技术综合评价其药物质量。方法采用UPLC-MS/MS分析检测,色谱柱为Acquity UPLC?BEH C18(50 mm×2.1 mm,1.8μm),流动相为乙腈-0.1%甲酸水溶液,梯度洗脱,体积流量为0.2 m L/min,ESI正、负离子同时采集,除熊果酸为选择离子监测(SIR)外,其余8种成分均为多反应监测(MRM);多批次丹灯通脑软胶囊定量测定结果采用多元数据处理软件SIMCA 14.0进行模式识别分析,并评价其质量。结果在优化的色谱质谱条件下,丹参素、咖啡酸、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、丹参酮I、隐丹参酮、丹参酮IIA、熊果酸分别在100.0~1 000.0、1.0~10.0、8.0~80.0、120.0~1 200.0、15.0~150.0、40.0~400.0、10.0~100.0、10.0~100.0、1.2~12.0μg/m L线性关系良好(r≥0.999 6);加样回收率在98%~101%,RSD小于3%;10批丹灯通脑软胶囊中各成分的平均量分别为(4.854±0.314)、(0.063±0.005)、(0.764±0.070)、(12.937±0.648)、(1.954±0.178)、(3.623±0.221)、(0.720±0.062)、(1.437±0.116)、(0.073±0.007)mg/g;定量测定数据经SIMCA 14.0软件进行分析,分析结果表明10批丹灯通脑软胶囊质量偏差均在2 SD(标准偏差,standard deviation,SD)范围内。结论建立的UPLC-MS/MS定量分析方法简便、灵敏度高且准确性好,可用于丹灯通脑软胶囊中多种主要活性成分的快速测定;定量测定结果表明不同批次丹灯通脑软胶囊总体质量较为稳定,结果分析使用的多元数据模式识别方法可从整体上综合评价药物质量,为丹灯通脑软胶囊的质量控制研究提供新的科学依据和数据处理方法。; 孙志姜晓芳胡玉荣周霖左莉华刘新王培乐薛文华康建张晓坚; 关键词：UPLC-MS/MS 丹灯通脑软胶囊丹酚酸A 丹参酮I 隐丹参酮丹参酮IIA

补骨脂定的肝肠微粒体代谢动力学、代谢酶表型及种属差异研究被引量：3: 2021年; 研究补骨脂定在人肝微粒体(HLM)和肠微粒体(HIM)的代谢活性,明确参与补骨脂定代谢的细胞色素P450酶(CYPs)和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)及补骨脂定体外代谢的种属差异。将不同浓度的补骨脂定溶液分别与HLM和HIM共同孵育,经HLM孵育可以产生2个氧化产物(M1和M2)和2个葡萄糖醛酸结合物(G1和G2),在HIM中仅产生M1和G1;在HLM和HIM中,补骨脂定代谢生成M1的固有清除率(CL_(int))分别为104.3、57.6μL·min^(-1)·mg^(-1),生成G1的CL_(int)分别为543.3、75.9μL·min^(-1)·mg^(-1)。利用12种CYPs和12种UGTs酶,分别与不同浓度的补骨脂定溶液共同孵育,结果显示,CYP1A1(39.5μL·min^(-1)·mg^(-1))、CYP2C8(88.0μL·min^(-1)·mg^(-1))、CYP2C19(166.7μL·min^(-1)·mg^(-1))、CYP2D6(9.1μL·min^(-1)·mg^(-1))是生成M1的关键CYPs代谢酶,而CYP2C19(42.0μL·min^(-1)·mg^(-1))是生成M2的重要亚型酶;UGT1A1(1184.4μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT1A7(922.8μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT1A8(133.0μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT1A9(348.6μL·min^(-1)·mg^(-1))、UGT2B7(118.7μL·min^(-1)·mg^(-1))重点参与G1的生成,而UGT1A9(111.3μL·min^(-1)·mg^(-1))是G2生成的关键亚型酶。采用猴肝微粒体(MkLM)、大鼠肝微粒体(RLM)、小鼠肝微粒体(MLM)、狗肝微粒体(DLM)和猪肝微粒体(MpLM),分别与不同浓度的补骨脂定溶液共同孵育,结果显示,补骨脂定的Ⅰ相代谢和葡萄糖醛酸化代谢均表现出显著的种属差异。总体来说,补骨脂定在肝肠微粒体均可以发生较强的代谢;CYP1A1、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6与UGT1A1、UGT1A7、UGT1A8、UGT1A9、UGT2B7是参与其代谢的关键亚型酶;大鼠和猪分别是研究补骨脂定Ⅰ相代谢和葡萄糖醛酸化代谢合适的模式动物。; 秦子飞张贝贝邢晗王培乐杨晶张晓坚姚志红姚新生; 关键词：细胞色素P450酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶种属差异

UGTs、ABCC2、SLCO1B1和IMPDH基因多态性与肾移植患者霉酚酸酯代谢和不良反应的相关性研究被引量：2: 2020年; 目的探讨UGTs、ABCC2、SLCO1B1和IMPDH基因多态性与肾移植术后早期受者霉酚酸酯代谢和不良反应的相关性。方法共纳入233例活体肾移植术后采用他克莫司+糖皮质激素+霉酚酸酯三联治疗方案的患者,采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱方法检测13个基因位点的单核苷酸多态性,用Kruskal-Wallis H检验分析13个单核苷酸多态性对肾移植术后早期受者霉酚酸的体内暴露量/剂量(AUC/D)及不良反应的影响。结果UGT2B7802C>T CC和CT基因型受者霉酚酸的AUC/D分别为(36.03±16.19)和(38.06±15.41)mg·h·L^-1/g·d^-1,显著低于TT基因型受者的(43.63±15.10)mg·h·L^-1/g·d^-1(P=0.021)。SLCO1B1521T>C TT、TC和CC基因型受者MPA的AUC/D分别为(36.78±15.70)、(41.27±12.92)和(45.10±21.32)mg·h·L^-1/g·d^-1,组间有显著性差异(P=0.036)。13个单核苷酸多态性与不良反应间差异无统计学意义(P>0.05)。结论肾移植术后早期受者霉酚酸的AUC/D与UGT2B7802C>T和SLCO1B1521T>C基因多态性相关。; 王培乐张敏屈惟妙张晓坚杨晶; 关键词：霉酚酸酯基因多态性代谢

补骨脂富含的异戊烯基成分对CYP1A1活性的影响及分子对接验证被引量：1: 2021年; 目的考察补骨脂富含的异戊烯基成分对CYP1A1活性的影响,并采用分子对接技术进行验证。方法以7-乙氧基试卤灵为CYP1A1的探针底物,采用超高效液相串联三重四级杆质谱(UHPLC-TQD-MS)对代谢产物试卤灵的质谱条件进行优化;应用CYP1A1体外孵育体系,评价补骨脂富含的补骨脂二氢黄酮、补骨脂定、异补骨脂查尔酮、异补骨脂二氢黄酮和补骨脂二氢黄酮甲醚在不同浓度(1、10、100μmol·L^(-1))对CYP1A1活性的影响;采用不同的抑制动力学模型计算相关的抑制常数(Ki);应用Autodock 4.2软件,将活性成分与CYP1A1进行分子对接。结果初筛结果显示,补骨脂二氢黄酮、补骨脂定、异补骨脂查尔酮、异补骨脂二氢黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚对CYP1A1均表现出抑制活性,IC50值分别为0.28、0.49、0.36、2.24、4.07μmol·L^(-1);根据最小赤池信息量准则(AIC)和施瓦茨信息准则值(SC)即为最佳模型的原则,补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮对CYP1A1的抑制为竞争性抑制,Ki常数分别为0.12、0.23μmol·L^(-1);补骨脂定对CYP1A1表现出非竞争性抑制,抑制常数Ki为0.59μmol·L^(-1);分子对接结果显示,补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮与CYP1A1蛋白之间均能产生氢键、π-π键以及疏水作用,结合自由能分别为-10.145、-8.286 kcal·mol-1(1 kcal=4.2 kJ),这可能是它们与CYP1A1亲和力较强进而产生强抑制活性的原因。结论补骨脂富含的异戊烯基成分是CYP1A1强抑制剂(IC50<5μmol·L^(-1));异戊烯基成分C环1位和2位脱水开环会增加对CYP1A1的抑制活性;A环C-6位异戊烯基取代的化合物比C-8位取代的化合物表现出更强的CYP1A1抑制活性;A环7-OH甲基化会减弱CYP1A1的抑制活性;分子对接结果也证实了补骨脂二氢黄酮和异补骨脂查尔酮与CYP1A1有较强的亲和力。; 秦子飞王培乐邢晗韩立卞华杨晶杨晶; 关键词：补骨脂 CYP1A1 抑制活性分子对接

CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司剂量和血药浓度的影响被引量：1: 2022年; 目的探讨CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司用药剂量和血药浓度的影响,为肾移植患者合理应用他克莫司提供参考。方法回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的154例肾移植受者,术后均接受他克莫司、糖皮质激素、吗替麦考酚酯和五酯软胶囊治疗方案,比较不同CYP3A5基因型患者达到治疗窗时的他克莫司给药剂量及谷浓度/剂量(C_(0)/D)值,以及术后3个月内急性排斥反应、肝损伤发生率。结果CYP3A5基因为*1/*1、*1/*3和*3/*3型的频率分别为6.49%、35.71%和57.79%。*3/*3型患者术后达到治疗窗时他克莫司的给药剂量为(0.076±0.019)mg·kg^(-1)·d^(-1),低于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);*3/*3型患者的C_(0)/D为(150.32±49.96)[(μg/L)/(mg/d)],高于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);3组患者术后3个月内急性排斥反应、肝功能异常、糖尿病发生率基本与基因分布频率相同。结论CYP3A5基因多态性与合用五酯软胶囊肾移植患者他克莫司的剂量和血药浓度具有显著的相关性,建议肾移植受者在用药前进行CYP3A5基因型分析。; 高丽王培乐贾萌萌杨晶; 关键词：他克莫司肾移植受者 CYP3A5基因

多西他赛药动学参数在减少晚期卵巢癌患者血液毒性预测中的应用被引量：14: 2018年; 目的:回顾性分析79例晚期卵巢癌患者化疗后多西他赛(docetaxel,DOC)药动学指标代表的药物暴露与血液毒性之间的关系,明确其在进一步减少血液毒性中的作用。方法:79例晚期卵巢癌患者接受多西他赛+奈达铂方案(DOC 75mg·m-2静滴,第2天静滴奈达铂80mg·m-2,21d为一周期)化疗,于化疗第1周期监测患者DOC血药浓度,包括滴注结束前(5±5)min和滴注结束后(45±15)min两个血液样本浓度,从而计算出由药时曲线下面积(area under the curve,AUC)代表的药物暴露;化疗1周后评价不良反应,分析多西他赛药时曲线下面积(DOC-AUC)与血液毒性不良反应的相关性。结果:79例中国晚期卵巢癌患者DOC-AUC值范围为1.2~3.8 mg·h·L^(-1),平均AUC(±SD)为(2.60±0.56)mg·h·L^(-1),变异系数(CV)为24.55%,其AUC符合正态分布。27例(34.2%)患者出现Ⅲ~Ⅳ级中性粒细胞减少,29例(36.7%)患者出现Ⅲ~Ⅳ级白细胞减少,17例(21.5%)患者出现Ⅲ~Ⅳ级血红蛋白减少。未发生血液毒性不良反应组(0级)和发生组(Ⅰ~Ⅳ级)DOC-AUC值有显著性差异(P<0.05);出现低级别(0~Ⅱ级)及高级别(Ⅲ~Ⅳ级)中性粒细胞减少症的AUC平均值分别为(2.12±0.49)和(2.62±0.55)mg·h·L^(-1)(P=0.000 1),导致白细胞减少的相应AUC平均值分别为(2.14±0.68)和(2.67±0.49)mg·h·L^(-1)(P=0.008),发生不同程度中性粒细胞减少症和白细胞减少不良反应的DOC-AUC值之间差异有显著性(P<0.05)。结论:相同体表面积剂量给药,DOC-AUC值存在个体间差异,DOC-AUC值的不同影响了药物血液毒性不良反应的严重程度,DOC-AUC值可预测血液毒性的发生。确定既提高疗效又限制毒性的中国卵巢癌患者的最佳多西他赛AUC值还需要更进一步的研究。; 贾萌萌杨晶王秀娟张俊王培乐朱振峰张晓坚; 关键词：多西他赛 AUC 卵巢癌血液毒性药动学

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王培乐

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