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北京协和医学院药物研究所创新药物非临床药物代谢及PK/PD研究北京市重点实验室

作品数：9 被引量：25H指数：4
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机构

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作者

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年份

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  • 1篇2023
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  • 1篇2020
  • 2篇2018
  • 2篇2016
  • 1篇2015
共 9 条 记 录，以下是 1-9
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排序方式：
川陈皮素对P-糖蛋白的体内外抑制作用及分子机制研究被引量：6
2018年
川陈皮素(nobiletin)是一种多甲氧基黄酮,具有抗炎和抗氧化等药理作用。本文探讨川陈皮素对P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)调控的生物学效应及分子机制。在MDR1-MDCKⅡ细胞中川陈皮素对地高辛双向转运具有明显的抑制作用,其IC50为2.21μmol·L^(-1)。体外细胞毒实验研究发现,川陈皮素可通过抑制P-gp的活性增加百草枯的细胞毒性。大鼠体内药代动力学结果表明,川陈皮素可使地高辛的AUC_(0-t)和Cmax增加2.02倍和3.29倍。川陈皮素与P-gp分子对接的结果提示,川陈皮素与P-gp的Phe974形成较强的Pi-Pi键,这可能是产生抑制作用的重要因素。本研究从细胞、体内动物水平研究川陈皮素对P-gp的调控作用,并应用分子对接进行机制探讨,为预测临床潜在的药物相互作用提供科学的实验依据。
白洁赵晟宇范小庆姜剑伟王蕊邹小文扈金萍李燕
关键词：川陈皮素P-糖蛋白分子机制
Sab蛋白的研究进展
2018年
Sab(SH3 domain-binding protein that preferentially associates with Btk)蛋白,又称SH3BP5(SH3domain-binding protein 5)蛋白,是具有调控线粒体生理功能的线粒体外膜支架蛋白,可与酪氨酸激酶Btk(Bruton’s tyrosine kinase)、丝氨酸-苏氨酸激酶JNKs(c-Jun amino-terminal kinases)及p38γ结合,从而调控B细胞抗原受体和线粒体JNK、p38γ信号通路,参与B细胞生长发育和线粒体信号转录等重要生理过程。调节Sab蛋白的表达可改善Btk、JNKs及p38γ异常引起的相关疾病,如神经系统疾病和肝损伤等,因而Sab蛋白有望成为药物研发的潜在靶点。本文简述了Sab蛋白的结构、功能及与弥漫大B细胞淋巴瘤、神经系统疾病和急性肝损伤的关系,旨在为药物研发提供新的思路和理论依据。
姜剑伟王蕊李燕
关键词：靶点JNK
鞘氨醇-1-磷酸信号通路相关的药物研究进展被引量：4
2016年
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是鞘磷脂代谢产生的一种生物活性脂类,参与细胞的多种基本功能,如细胞增殖、迁移、存活及细胞间信号转导等。S1P信号通路可以调节免疫细胞迁移、调节血管再生、参与肿瘤发展等。S1P在细胞内由鞘氨醇经特定的鞘氨醇激酶(SPHK)催化生成,也可经S1P磷酸化酶或S1P裂解酶(S1PL)分解,从而保证了人体生理环境中S1P的动态平衡。S1P可作为第二信使直接作用于细胞内靶标,也可以被转运蛋白转运到细胞外与相应受体(S1PR)结合后发挥生物效应。以S1P信号通路为靶点的药物研发是目前医药领域研究的热点。本文简要介绍了S1P信号通路的生理功能及相关的药物研究进展。
白洁扈金萍
关键词：生理功能药物进展
羧酸酯酶的种属差异对药物代谢的影响被引量：2
2020年
羧酸酯酶(CES)是人和动物体内含量最丰富的水解酶,参与多种内源性和外源性化合物及药物的代谢过程。由于CES在人和动物体内的分布、活性具有明显的种属差异,这些差异与药物在人和不同种属动物体内的药代特性、药效及毒副作用密切相关,因此,本文就CES的分类、分布、诱导和抑制方面的种属差异,以及在血浆、肝、小肠、皮肤中的种属差异对酯类前药的代谢过程造成的影响进行总结,旨在为新药临床前研究正确选择实验动物提供参考,以准确预测临床药物代谢、药效和毒理作用。
邹小文盛莉李燕
关键词：羧酸酯酶种属差异药物代谢药物研发
抗体偶联药物的药代动力学特征及其在消化道系统癌症治疗中的研究进展
2023年
消化道系统癌症的发病率和致死率位于世界前列,对于传统化疗放疗效果不佳的患者,亟需新型的治疗手段。近年来,在精准医疗的时代背景下,抗体偶联药物(antibody-drug conjugates,ADCs)因其同时具有抗体的精准靶向优势和细胞毒性药物的高效杀伤优势而成为了生物医药领域炙手可热的研发产品,获得了长足发展。然而由于ADCs复杂的基本结构及作用机制为其药代动力学研究带来了诸多困难与挑战,是目前ADCs发展的最大阻力。因此,全面深入地了解ADCs的药代动力学特性并加以改善利用对提升其在消化系统癌症治疗中的疗效具有重要的理论与现实意义。本文将从ADCs的基本结构组成及作用机制、药代动力学特性及其在消化系统癌症治疗中的研究进展做一较为翔实的介绍,为ADCs的进一步研发提供参考。
白婉婷扈金萍
关键词：药代动力学肿瘤靶向治疗
鞘氨醇-1-磷酸转运体Spns2的研究进展被引量：4
2016年
鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是一种鞘脂类信号分子,在细胞增殖、分化和迁移等诸多方面发挥重要的调节作用。S1P在细胞内生成,随后释放到细胞外与靶细胞膜上的S1PR受体结合。S1P的体内来源主要是造血细胞和血管内皮细胞。造血细胞中S1P的释放主要通过ABC转运蛋白家族,而血管内皮细胞中S1P的释放则是通过Spns2。Spns2是首个被发现并确认具有重要生理功能的S1P转运蛋白,属于主要协助转运蛋白超家族。应用Spns2基因敲除小鼠模型研究发现Spns2缺陷小鼠的血浆S1P水平较野生小鼠明显下降,淋巴细胞外迁受到抑制。本文将对Spns2的研究历史、结构特性、作用底物、生理功能,以及Spns2与免疫性疾病和癌症的相关性进行简要介绍,为进一步研究Spns2提供重要参考。
王燕扈金萍
关键词：淋巴细胞迁移
新型抗结核化合物TBI-166在比格犬体内的生物利用度被引量：7
2015年
目的建立比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法,研究比格犬口服TBI-166的血浆药代动力学特征和生物利用度。方法比格犬血浆样品中加入TBI-166和内标普萘洛尔后经乙腈沉淀蛋白。HPLC分离采用Symmetry C8（2.1 mm×50 mm,3.5μm）柱,流动相为含0.1%甲酸的乙腈-水,梯度洗脱,流速为0.2 ml/min质谱检测采用电喷雾离子源,正离子选择反应监测（SRM）模式检测m/z 590→478（TBI-166）和m/z 260→183（普萘洛尔,内标）。应用上述LC-MS/MS方法测定比格犬口服TBI-166（3 mg/kg）和静脉注射（0.5 mg/kg）后的血浆药物浓度,用Win Nonlin软件计算药代动力学参数和绝对生物利用度。结果比格犬血浆中TBI-166在2~1000 ng/ml浓度范围内线性关系良好,日内和日间精密度〈10%、回收率〉98.6%、无明显基质效应且血浆样品稳定性好。雌雄比格犬口服TBI-166（3mg/kg）后血药浓度分别于（4.4±3.5）和（1.4±0.5）h达峰,血药峰浓度分别为（122.0±34.6）和（65.4±2.3）ng/ml,AUC（0-t）为（2615.1±1524.4）和（897.2±318.6）h·μg/L。雌雄比格犬静注TBI-166（0.5mg/kg）后t1/2z为（112.9±25.3）和（69.6±35.3）h、CL为（0.3±0.1）和（0.2±0.1）L/（h·kg）、AUC（0-t）为（3222.4±1656.2）和（1798.0±729.2）h·μg/L。雌雄比格犬口服TBI-166生物利用度分别为13.5%和8.3%。结论本研究建立了比格犬血浆中TBI-166的LC-MS/MS测定方法,该方法准确、简便、灵敏。比格犬口服TBI-166后体内消除较慢,具有一定性别差异,生物利用度为8.3%~13.5%。
李聃盛莉赵曼曼刘鑫杨爽李燕
关键词：抗结核药液相色谱-质谱联用法药代动力学生物利用度
胆汁酸转运体与相关疾病及药物研发进展被引量：4
2022年
胆汁酸(bile acids, BAs)是胆汁的主要成分之一,在人体的脂肪代谢过程中起到重要作用。人体中95%的胆汁酸中通过肠肝循环而维持,在肠肝循环过程中,存在4个主要介导胆汁酸进行跨膜转运的转运体,每一个转运体都发挥着不可或缺的作用。已有病例报道,胆汁酸转运体的基因缺陷会导致肠肝循环被破坏,引发严重的代谢性疾病,甚至威胁到患者生存。另一方面,代谢性疾病状态下的患者胆汁酸转运体表达也会发生改变,这提示胆汁酸转运体的改变或许是某些代谢性疾病发生的重要病理机制。因此,以胆汁酸转运体为靶点的新药研发正在成为研究热点。本综述探讨了不同胆汁酸转运体与疾病发生的关系,并对胆汁酸转运体靶点药物研发的最新进展进行总结,为后续针对胆汁酸转运体的研究提供指导。
段晓延扈金萍
关键词：胆汁酸肠肝循环
PROTAC分子的药代动力学特征及其在疾病治疗中的研究进展
2024年
蛋白靶向裂解嵌合体(proteolysis-targeting chimera,PROTAC)作为一种新兴的治疗方式,经过二十年的研究和发展,目前然成为新药研发领域最火热的技术之一。PROTAC分子利用细胞中天然存在的泛素-蛋白酶体系诱导靶向蛋白降解,尤其是一些传统小分子难以靶向的目标蛋白,并且其有望解决使用小分子药物常出现的耐药性问题。然而,PROTAC分子由于分子量较大、溶解度及膜渗透性差,口服吸收低,使其成药性研究面临诸多挑战。目前,应以药代动力学特征为着力点,不断优化设计,以期加快PROTAC药物从实验室到临床应用的转化步伐。本综述介绍了PROTAC分子的基本结构及作用机制,分析了其药代动力学特性及如何设计高效稳定的PROTAC分子,并总结了其目前在各类疾病治疗中的研究进展,评估了PROTAC药物的发展前景及面临的局限性,为PROTAC药物的进一步研究应用提供参考。
吴瑾瑾扈金萍
关键词：药代动力学
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