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N^5-甲基四氢叶酸类似物的合成及其蛋氨酸合成酶抑制活性研究被引量：1: 2015年; 目的在蛋氨酸合成酶抑制剂先导化合物的基础上设计合成4-氨基-8,10-二去氮杂-N^5-取代四氢叶酸类似物和4-氨基-8-去氮杂-N^5,N10-二取代四氢叶酸类似物,并对其蛋氨酸合成酶(MS)抑制活性进行评价,以考察N^5位和N10位酰基取代基对活性的影响,寻找新的活性更高的蛋氨酸合成酶抑制剂。方法以2,4-二氨基-6-溴甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料,经Wittig反应、还原反应、酰胺化及水解反应合成目标化合物;采用分光光度法对目标化合物的蛋氨酸合成酶抑制活性进行考察。结果与结论合成了10个未见文献报道的目标化合物,其结构均经~1H-NMR、MS谱确证。生物活性结果表明,目标化合物Ⅰc和Ⅱa对蛋氨酸合成酶的抑制活性优于先导化合物7a。; 杜义青袁蒙蒙王锰刘俊义张志丽; 关键词：蛋氨酸合成酶抗肿瘤

N-[4-(2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-甲氨基)-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成方法改进: 2015年; 目的:改进抗叶酸类药物关键中间体N-[4-(2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-甲氨基)-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法:6-乙酰氧基甲基-2,4,-二氧代吡啶并[3,2-d]嘧啶(1)经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-[4-(2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-甲氨基)-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯(5)。结果:改进了N-[4-(2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-甲氨基)-苯甲酰]-L-谷氨酸二乙酯的合成路线,该合成路线共4步反应,分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应,4步反应总收率为36.7%,化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定,改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论:新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性,增加了化合物的衍生化范围,对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。; 刘鑫杜义青李远新王锰张志丽王孝伟刘俊义田超; 关键词：抗肿瘤药叶酸拮抗剂

新型嘧啶单环类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性研究: 2021年; 以课题组前期设计合成的非经典叶酸拮抗剂6-(4'-甲基苯乙基)-N5-氯乙酰基-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶(wm-8.2)为先导化合物,将wm-8.2中的哌啶并嘧啶双环结构简化为嘧啶单环结构,以提高分子柔韧性并简化分子结构,根据6-位空间占位设计6-H和6-甲基两个系列,考察了不同桥链长度和不同芳香杂环侧链对抗肿瘤活性的影响.同时对具有叶酸抑制剂分子结构特征的关键中间体进行活性对比测定,研究了N(5)位氯乙酰基对活性的影响.两个系列目标化合物和关键中间体共36个化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和MS确证.生物活性测定表明,6位为甲基的化合物中,具有三碳桥链及对甲基苯环侧链的6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基-N-(2-氯乙酰基))氨基嘧啶(6b-3)具有最好的HL-60、A549和HCT116细胞增殖抑制活性,IC50分别为0.25,0.83和0.63μmol•L^(-1).化合物6b-3在N(5)位氯乙酰基取代之前的关键中间体6-甲基-2,4-二氨基-5-(N-(4-甲基苯基)丙基)氨基嘧啶(5b-3)具有最优的二氢叶酸还原酶抑制活性.总结了化合物的构效关系,并用计算机模拟进行了阐释.; 丛婧方芳薛良敏王锰田超王孝伟刘俊义张志丽; 关键词：抗肿瘤活性分子对接

基于4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解反应条件优化: 2017年; 目的:改进经典抗叶酸类药物关键中间体4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解条件。方法:以经典叶酸拮抗剂侧链N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸二乙酯(1)为反应原料,尝试了氢氧化钠(Na OH)和氢氧化钾(KOH)2种碱催化、20~180 min 5种反应时间和0.175~1 mol/L 3种碱浓度的反应条件,用高效液相色谱法检测目标产物和副产物,最终确定副产物为单酯水解产物以及酰胺键水解产物,并以此为依据完成了4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯(5)水解条件的优化。结果:改进后的4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯侧链的水解条件为0.3 mol/L KOH溶液中室温条件反应60 min,在该反应条件下,水解反应收率为95.6%。反应产物通过磁共振氢谱(1H nuclear magnetic resonance,1H NMR)、磁共振碳谱(13C nuclear magnetic resonance,13C NMR)和电喷雾飞行时间质谱(electrospray ionization time of flight mass spectrometry,ESI-MS)分析鉴定后结构正确,并通过高效液相色谱法确定其纯度为96%。新的水解反应条件避免了副产物的生成,提高了反应收率。结论:利用新的水解条件可以简便、高效地完成4-氨基-5-甲酰基-8,10-二去氮杂四氢叶酸二乙酯的水解反应,该条件对经典叶酸拮抗剂的合成和生产工艺的改进也有重要的意义。; 袁蒙蒙王锰刘俊义张志丽; 关键词：叶酸拮抗剂水解反应

新型8,10-去二氮杂-N5-酰基四氢叶酸类化合物作为抗肿瘤药物的应用: 本申请涉及通式新型8，10‑去二氮杂‑N5‑酰基四氢叶酸类化合物I在制备抗肿瘤药物或药物组合物中的用途，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及所述化合物的制备方法。<Image file=...; 刘俊义田超张志丽王孝伟王锰; 文献传递

新型8,10-去二氮杂-N5-酰基四氢叶酸类化合物作为抗肿瘤药物的应用: 本发明涉及通式新型8，10‑去二氮杂‑N5‑酰基四氢叶酸类化合物I在制备抗肿瘤药物或药物组合物中的用途，式中各个基团的定义如权利要求书所述。本发明还涉及所述化合物的制备方法。<Image file=...; 刘俊义田超张志丽王孝伟王锰

蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进展被引量：1: 2017年; 在过去的70年里,叶酸拮抗剂对恶性肿瘤、微生物和寄生虫的感染、慢性炎症等疾病的治疗起到了举足轻重的作用。具有更好性质和活性的新型叶酸拮抗剂的发现仍然吸引着学术界和工业界的广泛关注。蛋氨酸合成酶作为叶酸代谢的关键酶,其对维持人体内的叶酸平衡具有重要作用。如果蛋氨酸合成酶的活性受到抑制,就会从源头阻断叶酸循环杀死细胞。因此蛋氨酸合成酶可以作为潜在的抗肿瘤药物的靶点。本文对蛋氨酸合成酶抑制剂的研究进行综述。; 王锰仰佳佳薛良敏李灏刘俊义张志丽; 关键词：蛋氨酸合成酶钴胺素抗肿瘤

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王锰

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