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内质网应激介导的Kupffer细胞源性TNF-α经TNFR/caspase8途径诱导肝星状细胞凋亡被引量：7: 2020年; 目的探讨Kupffer细胞(KCs)内质网应激以及KCs细胞源性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在肝星状细胞凋亡中的作用。方法建立大鼠肝纤维化模型,按随机数字表法分为4组,15只/组:对照组:腹腔注射生理盐水(2 mg/kg);肝纤维化组:腹腔注射40%CCl4溶液(花生油制成,2 mg/kg);内质网应激组:腹腔注射40%CCl4溶液(2 mg/kg)和衣霉素(1 mg/kg);KCs封闭组:腹腔注射40%CCl4溶液(2 mg/kg)和衣霉素(1 mg/kg)后,经腹腔注射氯膦酸脂质体(50 mg/kg)。以上4组注射处理均为2次/周,共8周。在动物模型基础上,建立KCs、LX2共培养细胞系,随机分为4组:对照组:分离培养对照组大鼠肝脏KCs,与LX2细胞共培养;肝纤维化组:分离培养肝纤维化组大鼠肝脏KCs,与LX2细胞共培养;ER-stress组:分离培养ER-stress组大鼠肝脏KCs,与LX2细胞共培养;肿瘤坏死因子受体(TNFR)阻断组:在ER-stress大鼠基础上,经门静脉注射anti-rat TNFR mAb(0.35 mg/kg)后,按照分离大鼠肝脏KCs,与LX2细胞共培养,收集细胞和上清液。运用肝功能检测、天狼星红染色、ELISA、免疫荧光、RTPCR,检测各组大鼠肝功能水平、肝纤维化程度、KCs极性、炎症因子表达以及活化肝星状细胞数量。运用ELISA、RT-PCR、Western blot,检测各组细胞极性、炎症因子表达、LX2凋亡程度、TNFR/caspase 8通路蛋白表达。结果体内实验结果显示,与对照组相比,肝纤维化组的谷氨酸转氨酶(AST)、天冬氨酸转氨酶(ALT)水平、天狼星红染色阳性区域、结蛋白阳性细胞(活化肝星状细胞)数量均显著增多(P<0.05),CD16阳性细胞、TNF-α表达和mRNA水平显著下降(P<0.05);与肝纤维化组相比,ER-stress组ALT和AST水平、天狼星红染色阳性区域、结蛋白阳性细胞数量均明显降低(P<0.05),CD16阳性细胞、TNF-α表达和mRNA水平均明显增多(P<0.05);与ER-stress组相比,KCs封闭组ALT和AST水平、天狼星红染色阳性区域、结蛋白阳性细胞数量均显著增多(P<0.05),CD16阳�; 高宏文楠徐雪松洪国庆赖星; 关键词：肝星状细胞

CTLA4Ig与IDO基因共转染对大鼠肝移植后免疫耐受的影响被引量：2: 2018年; 目的研究经门静脉CTLA4Ig、IDO基因共转染对大鼠肝移植后免疫耐受的影响。方法建立大鼠肝移植模型,将40只大鼠分为4组:CTLA4Ig-IDO组、CTLA4Ig组、IDO组、对照组。术后14d处死5只大鼠并收集标本检测各组白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)、γ-干扰素(IFN-γ)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红集(TBIL)水平及T细胞凋亡的程度。结果术后14d,CLTA4Ig-IDO组血清中的AST、ALT、TBLI水平明显低于其余3组(P<0.05)。CTLA4Ig组、IDO组血清中的AST、ALT及TBLI水平均与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。对照组中IL-2、IFN-γ的mRNA及蛋白表达均高于CTLA4Ig-IDO组(P<0.05),IL-4、IL-10、TGF-β的mRNA及蛋白表达均低于CTLA4Ig-IDO组(P<0.05)。结论 CTLA4Ig-IDO基因共转染能够更加显著地改善肝移植后存活率及肝功能,并且能够通过诱导T细胞凋亡缓解急性排斥反应,形成肝移植免疫耐受。; 唐茂明徐雪松赖星吴涯昆; 关键词：免疫耐受

阻断Kupffer细胞TIM-4功能对小鼠肝移植排斥反应的影响: 2017年; 目的探讨阻断Kupffer细胞(KCs)TIM-4功能对诱导小鼠原位肝移植术后免疫耐受的产生以及相关机制的研究。方法建立小鼠原位肝移植急性排斥反应模型,随机分为Sham组、Control mAb组、TIM-4 mAb组,术后组化检测KCs活化,提取KCs,Western blot和PCR检测肝脏TIM-4表达,检测血清谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素,ELISA检测肝组织匀浆肿瘤坏死因子α、干扰素γ、CC族趋化因子2,激光共聚焦检测KCs TIM-4表达,苏木精伊红染色(HE)染色观察肝组织排斥反应,Western blot检测肿瘤坏死因子α、干扰素γ、CC族趋化因子2、p-P65、p-P38表达,流式检测CD25+Foxp3+T细胞的产生。氯膦酸二钠脂质体(CL)可耗竭肝脏KCs,用CL处理移植模型,HE染色观察肝组织排斥反应。结果肝移植术后KCs的活化随着时间变化逐渐增加,术后1、3、7 d TIM-4蛋白以及m RNA表达水平明显高于Sham组(P<0.05),术后7 d谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、肿瘤坏死因子α、干扰素γ、CC族趋化因子2水平高于Sham组(P<0.05),HE染色TIM-4 mAb组小鼠肝病理改变排斥活动指数平均得分为2.67±0.75,集中于轻度排斥反应,明显低于Control mAb组病理改变排斥活动指数得分8.17±0.69(P<0.05),且TIM-4mAb组小鼠平均存活时间53.8±6.4 d明显长于Control mAb组平均存活时间14.5±2.9 d(P<0.05)。CL处理供体小鼠,HE染色CL+TIM-4 mAb组和CL+Control mAb组病理改变排斥活动指数平均得分分别为8.01±0.64、7.93±0.56,两者比较差异无统计学意义(P>0.05)。Western blot检测TIM-4 mAb组KCs p-P65以及p-P38蛋白,明显低于Control mAb组(P<0.05)。流式示TIM-4 mAb组肝脏i Treg细胞明显增多。结论阻断KCs TIM-4可能通过核转录因子κB以及分裂原激活的蛋白激酶通路减少移植后排斥反应发生,诱导i Treg细胞的生成,致使宿主对移植物产生免疫耐受。; 李学强李旭宏段世刚徐雪松刘一鸣李金政龚建平吴皓; 关键词：KUPFFER细胞

肝细胞癌诊断技术的新进展被引量：2: 2017年; 肝细胞癖是一种常见的、致命的恶性肿瘤，其发病率在全世界范同内逐年升高，尤其是在中国、东亚以及南非地区，其术后5年生存率较低，且复发率较高。因此，肝细胞癌的准确诊断显得尤为重要。近年来，影像技术、基因组技术以及蛋白质组技术的进步.; 向德森徐雪松龚建平张敬; 关键词：肝细胞癌影像学诊断生物标志物

姜黄素在炎症相关性肝脏疾病中的作用机制及研究进展被引量：1: 2018年; 姜黄素作为姜黄的主要活性成分,是一种来源于姜黄科姜黄、郁金、莪术、石菖蒲等中药根茎中的疏水性多酚化合物。前期研究发现,姜黄素具有显著的抗炎症、抗氧化、抗纤维化、改善胰岛素抵抗、调节脂代谢、抗肿瘤等多种保护作用,因而广泛应用于气道炎症性疾病、炎性肠病、糖尿病性肾病等多种炎症相关性疾病的治疗。近年来,已有研究发现,姜黄素在多种肝脏炎症相关性疾病的病理进程中有着重要的保护性作用。; 李方平徐雪松潘俊江龚建平; 关键词：姜黄素肝炎非酒精性脂肪肝

牛磺熊去氧胆酸抑制Kupffer细胞减轻大鼠肝移植后缺血再灌注损伤被引量：4: 2018年; 目的探讨牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid,TUDCA)减轻大鼠肝移植后肝脏缺血再灌注损伤的机制。方法分离雄性SD大鼠Kupffer细胞并培养,按不同浓度梯度给予TUDCA体外处理24 h,收集细胞上清液并提取蛋白和mRNA。共分为4组:(1)非活化组;(2)活化+0μmol/L组;(3)活化+50μmol/L组;(4)活化+100μmol/L组。检测炎症因子、IRE1α/TRAF2/NF-κB通路活性、P65入核程度。雄性SD大鼠于术前3 d经腹腔注射TUDCA 400 mg·kg-1·d-1或者等量生理盐水后,建立大鼠肝移植模型,分为3组:(1)假手术组;(2)缺血再灌注组(IR组);(3)IR+TUDCA组。各组大鼠分别于再灌注3、6、24 h后收取肝组织标本以及血液标本,并提取Kupffer细胞中蛋白。检测肝脏病理改变、肝功能、肝细胞凋亡程度、肝脏炎症因子、Kupffer细胞中IRE1α/TRAF2/NF-κB通路活性。结果 TUDCA处理活化的Kupffer细胞后,IL-1β、IL-6、TNF-α分泌减少(P<0.05),并且IRE1α、TRAF2、p-IKKα、p-IκB、p-P65表达降低(P<0.05),P65细胞核相对表达程度降低。TUDCA干预大鼠肝移植模型后,肝组织中气球样变性、点灶坏死,汇管区大量中性粒细胞、淋巴细胞浸润,肝血窦变窄等病理改变显著减轻,IR+TUDCA组Suzuk’s评分(2.95±0.15)较IR组(4.78±0.36)明显降低,肝功能标志物水平下降(P<0.05),肝实质细胞凋亡数量减少(P<0.05),IR+TUDCA组凋亡指数(29.1±12.3)较IR组(56.3±17.5)明显降低(P<0.05),并且IL-1β、IL-6、TNF-α分泌减少(P<0.05),Kupffer细胞中IRE1α、TRAF2、p-IKKα、p-IκB、p-P65表达降低(P<0.05)。结论牛磺熊去氧胆酸能够减轻大鼠肝移植后肝脏缺血再灌注损伤程度,其机制可能是下调IRE1α/TRAF2/NF-κB通路活性抑制Kupffer细胞功能。; 徐雪松王孟皓白赫龚建平; 关键词：牛磺熊去氧胆酸内质网应激肝脏缺血再灌注损伤 KUPFFER细胞

阻断Kupffer细胞TIM-4诱导iTreg细胞的产生影响小鼠肝移植免疫耐受被引量：1: 2017年; 目的探讨阻断Kupffer细胞(Kupffer cells,KCs)T细胞免疫球蛋白黏蛋白4(T-cell immunoglobulin and mucin-domain-containing molecule 4,TIM-4)诱导小鼠原位肝移植术后i Treg细胞的产生及其相关机制。方法建立小鼠原位肝移植急性排斥反应模型,分为sham组、control m Ab组、TIM-4 m Ab组。流式细胞仪检测KCs活化,Western blot检测肝脏TIM-4表达,TUNEL检测肝细胞凋亡指数(apoptotic index,AI)。提取KCs,激光共聚焦检测KCs TIM-4表达,将KCs和提取的初始CD4+T细胞进行共培养,激光共聚焦检测Kupffer细胞TIM-4表达,分为control组、control m Ab组以及TIM-4 m Ab组;CFSE检测CD4+T细胞增殖,流式细胞仪检测CD4+CD25+Foxp3+T细胞,ELISA检测IL-4、IL-6、IL-13水平,Western blot检测STAT6表达。建立小鼠移植模型,分为3组:i Treg组移植模型注入i Treg细胞(预先用TIM-4 m Ab处理的TIM-4+KCs与初始CD4+T细胞共培养所诱导),sham组和单纯肝移植组(LT)注入相应的PBS作为对照,检测各组AST、ALT、TBIL水平,HE染色评价肝组织排斥活动指数(rejective activity index,RAI),观察小鼠生存率。结果肝移植术后24、48、72 h KCs的活化分别为15.9%、21.6%、28.3%,术后1、3、7 d TIM-4蛋白表达水平明显高于sham组(P<0.05);control m Ab组AI值(29.23±2.56)明显高于sham组和TIM-4 m Ab组[(0.40±0.49),(11.04±2.28),P<0.05]。KCs与CD4+T细胞共培养后,control、control m Ab以及TIM-4 m Ab组CD4+T细胞的增殖率分别为32.5%、31.6%、17.2%,CD4+CD25+Foxp3+T细胞分化分别为12.4%、13.9%、28.1%,共培养上清液TIM-4 m Ab组IL-4、IL-6、IL-13分泌水平明显低于control m Ab(P<0.05),且加入TIM-4 m Ab明显降低了与TIM-4+KCs共培养的CD4+T细胞p-STAT6蛋白表达(P<0.05),外源性加入IL-4可明显增高CD4+T细胞p-STAT6蛋白的表达(P<0.05)。移植模型注入i Treg细胞,i Tregz组肝功指标明显好转,与LT组比较差异有统计学意义(P<0.05)。肝组织病理学检查,i Treg组RAI平均得分为(3.97±0.67),明显低于LT组[(; 吴皓徐雪松吴涯昆刘一鸣李金政龚建平; 关键词：KUPFFER细胞白介素4

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